基因“全景”分析：這些突變特徵與乳腺癌治療、預後相關

在惡性腫瘤的進化過程中，不同的內源性和外源性突變都發揮了驅動作用，比如異常的DNA編輯、誘變劑或與年齡相關的DNA改變等。這些突變特徵形成了腫瘤特異性的基因組，可在較大的基因組資料中識別出來。

日前，德國乳腺研究組（GBG）、法蘭克福大學Sibylle Loibl教授牽頭的一項研究，評價了突變特徵的基因組模式與乳腺癌的臨床行為，尤其是是化療反應和生存率，以及治療抵抗性疾病等。該研究成果發表於近期的《腫瘤學年鑑》（Ann Oncol）。

這項研究對來自前瞻性新輔助多中心GEP研究的405例治療前樣本進行全外顯子測序，分析了11個突變特徵，包括APOBEC突變、同源重組缺陷（HRD）、錯配修復缺陷，以及年齡相關或菸草誘導的變異。

結果顯示，乳腺癌的不同亞組主要由HRD相關和APOBEC相關突變特徵的差異決定，激素受體（HR）陰性和HR陽性腫瘤之間存在顯著差異，並與年齡、Ki-67和免疫學引數相關。

圖1. HR陽性和陰性乳腺癌突變特徵的比較：（A）HR陰性和陽性腫瘤每個特徵突變的絕對數；（B）免疫組化檢測1例高EMR、高MMR相關訊號S15、S21、S26的腫瘤微衛星不穩定性（MSI）

該研究確定了與提高新輔助化療pCR率相關的一些突變。在HR陽性腫瘤特徵的單變數分析中，S3（HRD，P＜0.001）和S13（APOBEC，P=0.001）以及外顯子突變率（EMR，P=0.002）與pCR率的增加顯著相關。特徵訊號S3（HRD，P=0.006）和S4（菸草，P=0.011）是化療耐藥腫瘤患者DFS率降低的預後因素。

圖2. 高或低S3（HRD）、S13（APOBEC）、EMR突變特徵HR陽性腫瘤的pCR率

圖3. 高或低S3（HRD）、S4（吸菸）突變特徵HR陽性腫瘤的無事件生存率

小結：該研究強調了腫瘤的發展是由內、外源性突變過程長期驅動的，這些過程使得每個腫瘤產生了特定的突變特徵。透過對405個腫瘤樣本的突變特徵分析發現，一些突變特徵與治療、預後相關，尤其是HRD、APOBEC和菸草相關的變異與治療反應和生存率相關。

NEJM背靠背發文：兩項大規模人群的乳腺癌易感基因研究

乳腺癌易感基因檢測雖然已被廣泛採用，但是大多數基因與乳腺癌的關聯證據仍較薄弱，潛在風險推算不精準，且缺乏可靠的亞型相關風險推算。日前，《新英格蘭醫學雜誌》背靠背刊載了兩項乳腺癌遺傳易感基因的研究。

一項來自國際乳腺癌協會聯盟報告的研究，納入來自25個國家的60466名乳腺癌女性和53461名對照者女性，分析34個基因與乳腺癌風險的關聯。

結果顯示，ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2等5個基因的蛋白質截短變異與乳腺癌風險顯著相關（P＜0.0001），BARD1、RAD51C、RAD51D、TP53等4個基因的蛋白質截短變異也與乳腺癌風險相關（P＜0.05，貝葉斯錯誤發現機率小於0.05）。其餘25個基因中有19個基因的蛋白質截斷變異比值比95%置信區間上限小於2.0。

對於ATM、CHEK2的蛋白質截短變異體，雌激素受體（ER）陽性疾病的優勢比高於ER陰性疾病；對於BARD1、BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C、RAD51D的蛋白質截短變異體，ER陰性疾病的優勢比高於ER陽性疾病。

ATM、CHEK2、TP53的罕見錯義變異總體上與乳腺癌風險相關（P＜0.001）。對於BRCA1、BRCA2、TP53，根據標準分類為致病性的錯義變體總體上也與乳腺癌總體風險相關，風險與蛋白質截短變體相似。

圖4. 34種基因與乳腺癌及ER+/-乳腺癌風險

另一項美國癌症協會聯合美國、德國、英國多中心報告的研究，對32247名乳腺癌女性和32544名正常女性進行28個已知癌症相關基因的測序。

結果顯示，在12個已知的乳腺癌易感基因中，乳腺癌組和對照組分別有5.03%和1.63%的女性檢測出致病性變異。其中，BRCA1和BRCA2致病性變異與乳腺癌的高風險相關，優勢比分別為7.62（95%CI：5.33~11.27）和5.23（95%CI：4.09~6.77）。PALB2致病性變異與中度風險相關（OR 3.83；95%CI：2.68~5.63）。

BARD1、RAD51C、RAD51D致病性變體與ER陰性乳腺癌和三陰性乳腺癌（TNBC）的風險增加相關，而ATM、CDH1、CHEK2致病性變體與ER陽性乳腺癌的風險增加相關。

其餘包括NBN基因（c.657_661del5致病變異）在內的16個候選乳腺癌易感基因與乳腺癌風險增加無關。

表1. 12種基因與ER+/-乳腺癌、TNBC的風險

小結：這兩項研究在較大規模的歐美女性樣本中，提供了乳腺癌風險預測的易感基因組合。這些風險評估可以為癌症檢測和篩查提供資訊，並改善攜帶此類遺傳性變異體女性的臨床管理策略。

參考文獻：

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