一、 什麼是創新藥

現代創新藥，從分子結構來看，可以分為小分子藥和大分子生物藥；從研發方式來看，可以分為化合物提取、小分子合成以及生物抗體研發等；從作用機理來說，可以分為靶點治療、免疫療法等。綜合創新程度和最終效用，國際慣例一般將創新藥分為了首創新藥和仿製創新藥兩類，其中首創新藥主要指的是FIC藥物，而仿製創新藥則包括了me-too、me-better、bestinclass等數種藥物。

新藥研究的領域和階段包括：化學結構分析、化合物活性篩選、活性物質工藝研究、藥理學、藥物代謝動力學（吸收、分佈、代謝、排洩）、毒理學、藥物配方、藥物基因組學、藥物安全性評價和Ⅰ-Ⅳ期臨床試驗、試驗設計、研究者和試驗單位的選擇、監查、稽查、資料管理與分析、藥品申報等。

二、 發展歷程

中國的製藥工業從仿製藥起家，隨著政策和時代的變化，從品牌仿製藥逐步朝創新藥方向進行演進。嚴格意義上來說，中國很長一段時間國產創新藥幾乎是空白，但是中國的醫藥行業長期以來一直在努力創新，在薄弱的基礎上不斷髮展。

當前國內的創新藥市場份額佔比和發達國家相比差距十倍，主要由於醫保對於創新藥的支援力度不夠，以及受到藥佔比考核等政策的制約。近年隨著國內醫療改革的不斷推進，各種限制因素逐步改善，將從需求側不斷提升國內創新藥的需求，提升市場份額佔比。

近年來，全球生物醫藥行業蓬勃發展，據IQVIA資料，2019年全球藥品銷售額達到1.3萬億美元，中國成為全球第二大醫藥市場；我國藥品終端市場規模達17955億元；創新藥的市場規模不斷擴大，Keytruda（K藥）、Opdivo（O藥）等知名PD-1靶點單抗創新藥自2014年上市以來，全球銷售額增長十分迅速，於2019年分別達到111億美元和72億美元，分別居於年度銷售榜單第2名和第5名。全球市值領先的醫藥企業中，羅氏、諾華、輝瑞、默克、強生、艾伯維、施貴寶、安進、阿斯利康等均為世界頂尖的創新藥企業；國內市值領先的醫藥企業中，恆瑞醫藥、百濟神州、信達生物亦為中國一流的創新藥企業，創新藥研發創制對於帶動行業規模增長、促進藥企價值發現的作用正日益增強。

在國外，藥物研發遵循“VIC模式”，即風險投資、智慧財產權、CRO三者結合，共同開發藥物。開發者以自有品種融資，交給CRO做後續開發，成為藥品上市許可人（MAH）後，委託生產企業進行藥品生產，然後交由專業的藥品銷售公司賣出。在VIC模式下，研發公司人員簡練而精幹，這也是近年國外藥物研發的主流模式。

目前國內 CRO 企業總體超 525 家。臨床 CRO 企業佔了近一半，約 248 家，承接製藥公司的新藥臨床研究、仿製藥一致性評價等；臨床前 CRO 企業185家，承接工藝和質量研究，藥理、毒理、藥代研究；藥物發現 CRO 企業77家，但是多數集中於化學合成業務，真正從事動物模型、藥物篩選的藥物發現CRO公司則明顯很少。

藥物發現是藥物研發的第一階段，對於新藥的研發成功率非常重要，可以說是新藥研究的基石，也是我國目前相對薄弱的環節，也可以說這是未來藥物競爭的方向和核心競爭力，也可以說這是藥行業“卡脖子”的技術。

自人類基因組計劃完成以來，隨著基因測序技術、基因編輯技術的飛速發展及基因組學研究的持續深入，對模式生物基因組進行精準改造已成為現代生命科學和醫學研究的重要途徑之一。精準醫療發展趨勢愈發顯著，小分子靶向藥、大分子抗體藥、細胞及基因治療逐步成為全球生物醫藥研發的主要方向，藥物銷售規模不斷擴大，研發投入金額和在研管線數量逐年攀升，基因修飾動物模型的市場需求亦日益旺盛。

動物模型在醫學中的應用可以追溯到公元前6世紀，當時主要用於研究解剖結構進而理解人體的生理構造。動物模型的理論基礎源於達爾文進化論：即不同物種具有共同的祖先，在分子、細胞、組織、器官和個體等層面具有一定的相似性，這意味著動物實驗的結果可能在一定程度上揭示人體的奧秘。因此，要保證研究結果的臨床相關性，動物模型必須與人體具備足夠的相似性，有學者總結為以下三個方面：疾病同源性（與人類疾病具有相似的發病機制）、表象一致性（與人類疾病具有相似的行為表象）和藥物預見性（與人類疾病具有相似的藥物治療反應）。

動物模型為現代醫學的進步做出了重要貢獻：自1901年以來，超過三分之二獲得諾貝爾生理學或醫學獎的研究成果依賴動物模型獲得，涵蓋醫學診斷、外科手術、疫苗和藥物等多個方面。

三、 動物模型的用途

動物模型是採用各種科學技術手段使動物罹患人類疾病，在實驗室再現人類疾病發生、發展和轉歸過程的研究工具。動物模型產品主要應用於基礎科學研究和藥物開發，技術服務主要應用於基因功能表型分析、靶點驗證、藥物發現及評價等。隨著生命科學和醫學研究邁入新領域，對動物模型的需求正在日益上升。動物模型是疫苗、藥物研發過程中不可逾越的環節，特別是重大傳染病和複雜人類疾病的研究，都需要穩定有效的疾病動物模型作為支撐。新冠肺炎的暴發及相關研究工作則更加突顯了動物模型的重要性，快速構建疾病相應動物模型，對於加深人們對疾病特徵和傳播方式的認識至關重要。因此，動物模型是連線實驗室基礎研究和醫院臨床試驗的橋樑。

如在此次SARS-CoV-2研究中就先後用了SARS-CoV-2感染的hACE2轉基因小鼠模型、倉鼠、大鼠、雪貂、恆河猴等作為SARS-CoV-2的模型。中國醫學科學院醫學實驗動物研究所的科研人員迅速開發了人源化小鼠和實驗猴模型，有助於瞭解新冠肺炎的致病機制和傳播途徑，並開展了相應的治療和預防策略評價研究。

如：為了幫助脊髓損傷癱瘓患者，科研人員利用動物模型探索腦機介面（BMI）技術的應用，探索利用人工智慧技術建立腦-脊髓介面，減輕脊髓損傷非人靈長類的步態異常，助力模型動物直立行走。在研究中，科研人員建立非人靈長類動物恆河猴的脊髓損傷模型，隨後建立腦-脊髓介面，將控制腿部運動的大腦皮層活動與脊髓硬膜外電刺激相結合，對神經訊號線上解碼，設計無線控制系統，以減輕非人靈長類動物脊髓損傷後的步態異常。無需對靈長類進行訓練，腦-脊髓介面可以恢復動物癱瘓腿部在跑步機和地面上的承重運動。腦-脊髓介面的植入子已被批准在類似的人體研究中進行探索。

動物模型是我們進行體內實驗的重要工具，幾乎所有的醫學研究都避免不了體內實驗,對於不同的病需要考慮不同的動物模型特性，因此動物模型的搭建直接關係到後期臨床研究的成功率。

例如：

常見心血管疾病動物模型以小鼠、大鼠、家兔等，不同的病根據不同的病發原理構建不同的動物模型。

四、動物模型的主要構建型別和主要運用

普通小鼠的免疫檢查點基因與對應的人類基因之間，在蛋白氨基酸序列上的同源性通常為60%。由於氨基酸序列的種屬差異，針對人分子序列的抗體對小鼠分子可能出現不識別或者識別性很差的情況，造成無法在野生型小鼠體內進行可靠的藥物有效性評價試驗。所以我們需要對動物模型做人源化（對於一些作用機理明確，變數不復雜的藥物除外）。

基因修飾動物模型產品

根據模型構建方式的不同，可分為轉基因、普通敲除、條件敲除、基因點突變、基因敲入等類別。

按照產品業務類別的不同，可分為定製化模型，標準化模型和模型繁育產品。

定製化模型

定製化模型產品系在客戶提供目標基因資訊、策略建議的基礎上，按照客戶的個性化需求完成策略設計、模型構建，並向客戶交付可穩定遺傳的基因修飾動物模型。

標準化模型

標準化模型產品系基於市場需求和自身的先導研究，自主研發構建可供客戶選用的基因修飾動物模型。

按照用途的不同，標準化模型產品可分為藥效評價模型、引種模型、工具模型等類別。藥效評價模型系用於靶點驗證、藥物安全性測試、藥代動力學研究等用途的模型，近年來需求呈上升趨勢，是標準化模型的主要類別；引種模型主要服務於科研客戶基因功能研究和藥物創新發現；工具鼠模型主要用於條件敲除修飾模型的交配繁育。

模型繁育

模型繁育業務係指利用客戶委託定製的基因修飾動物模型或者客戶提供的已有基因修飾動物模型，透過自然繁育方式或者輔助生殖繁育方式，在特定的週期內，向客戶交付特定基因型模型產品的業務。該業務具體包括：自然繁育，輔助生殖繁育和SPF淨化等。

透過模型繁育業務，能夠一次性或分批次為客戶交付指定數量的特定基因型的模型品系，有效解決客戶在基因型鑑定、擴繁週期、動物品質、運營管理上面臨的技術或成本障礙，提高其研究效率。各類產品的內涵如下：

基因修飾動物模型技術服務

基因修飾動物模型技術服務主要包括表型分析、藥效分析與評價、飼養管理等服務。技術服務的內涵如下：

表型分析、藥效分析與評價的具體內容舉例：

與一般CRO公司相比，生物模型公司能分利用其在模型構建上的優勢，能夠針對性地提供多類別疾病動物模型，開展精準藥物的藥效試驗服務。

五、主要產品及服務的應用

產品和服務的應用領域包括：人類基因功能研究、人類疾病致病機制研究、藥物靶點的發現、藥效分析與評價等。

生命科學和醫學研究中的應用

生命科學和醫學研究，研究物件包括人、動物、植物、微生物等地球上的生命活動形式和人類自身的生理病理過程。利用模式生物構建研究模型以獲得對生命活動普遍規律的認知是生命科學和醫學研究的主流方法。

藥物研發及CRO服務中的應用

1.藥物研發

新藥研發主要包括先導（新）藥物發現、藥物結構和劑型最佳化、臨床前研究、臨床試驗申請與批准、臨床研究I-III期、藥品註冊申請、上市後研究等階段，動物模型主要應用於先導藥物發現到藥物臨床前研究階段，可進行新藥新靶點發現，藥物臨床前研究中的藥理、藥效、毒理和藥代動力學研究等環節。

當前，醫藥行業開始進入精準醫療時代，精準藥物由於對靶點專一性高以及體內藥物響應及代謝途徑的特殊性，傳統的實驗動物往往無法承擔對精準藥物的臨床前評價任務，因此針對靶點基因的基因修飾動物模型和人源化動物模型在新藥研發應用中的比重快速提高，需求量持續加大。以腫瘤免疫治療中的免疫檢查點抗體藥物研發為例，由於抗體只能夠精準識別人類的免疫檢查點蛋白，而無法識別鼠的相應免疫檢查點蛋白，因此必需構建相應的免疫檢查點人源化動物模型，使其表達人源靶點，才可以達到評價相應抗體藥物藥效和毒性的目的。

2.CRO服務

作為醫藥專業研發外包服務，CRO服務在國內正處於快速發展階段。總體上，CRO可分為臨床前和臨床階段：臨床前CRO主要對應新藥研發的藥物發現、藥學研究及臨床前研究的外包，臨床CRO主要對應I-III期臨床試驗、註冊申請及上市後IV期臨床研究的外包等。CRO服務示意圖如下：

基因修飾動物模型主要應用於生物研究、藥物篩選、藥理藥效研究、藥代動力學研究和安全性評價研究等臨床前研究及對應的CRO階段。

生物醫藥前沿領域的應用

1.腫瘤抗體治療

腫瘤免疫治療是當前癌症治療領域最重要的研究方向之一，也是生物醫藥的前沿領域之一。腫瘤免疫治療作用靶點明確，相比傳統治療方法具有精準治療的優勢。研發免疫治療藥物需構建相應的免疫檢查點模型，一般透過在鼠源基因中嵌合人源免疫檢查點基因完成，使其表達人源靶點。

如：PD-1人源化小鼠、 PD-L1人源化小鼠 、CD47人源化小鼠等

2.細胞治療

細胞治療是利用患者自體（或異體）的成體細胞（或幹細胞）對組織、器官進行修復的治療方法。廣泛用於骨髓移植、晚期肝硬化、股骨頭壞死、惡性腫瘤、心肌梗死等疾病。

如：M-NSG重度免疫缺陷小鼠模型、B2M敲除M-NSG重度免疫缺陷小鼠模型等

3.罕見病基因治療

罕見病雖然發病率低，但疾病種類繁多。

如：F8基因敲除小鼠、F9基因敲除小鼠

技術和技術代際

基因編輯技術

基因編輯技術目前已經發展到第三代。

第一代技術：1996年鋅指核酸酶技術（ZFN）的建立使人工定點誘導雙鏈DNA斷裂成為現實，實現了基因編輯技術里程碑式的突破。鋅指核酸酶，由鋅指蛋白（ZFP）和FokⅠ內切酶的核酸酶結構域組成，前者負責識別DNA位點，後者負責切割DNA。ZFN從2001年開始被陸續用於不同物種的基因編輯，在用於構建基因編輯模式生物的同時，也被應用於遺傳育種和基因治療，但程式設計性差、製作繁瑣、效率較低。

第二代技術：轉錄啟用效應因子核酸酶（TALEN）技術。TALEN的構造與ZFN類似，由TALE基序串聯成決定靶向性的DNA識別模組，與FokⅠ核酸酶結構域連線而成。與ZFN技術相比，TALEN技術大大提高了程式設計效能，設計簡單，因此自2011年建立後迅速應用於構建基因修飾動物模型、遺傳育種和基因治療等領域，併入選為2012年的《科學》（Science）的年度十大科技突破之一。

第三代技術：CRISPR/Cas系統介導的基因編輯技術。CRISPR/Cas系統是細菌和古細菌中進化出來用於抵禦噬菌體及外源DNA入侵的適應性免疫系統，2012年其詳細機制被發現。與ZFN和TALEN技術相比，CRISPR/Cas技術的設計和製備更加簡單，成本更低，編輯效率更高，並衍生出多種基因編輯系統，是目前最重要、最主流的基因編輯技術之一。CRISPR/Cas9連續多年被《Nature》評為最有前景的技術之一，在2015年被《Science》評為技術突破第一名，在2014年和2016年被《麻省理工科技評論》評為10項突破技術之一，2020年諾貝爾化學獎頒給了CRISPR/Cas9的發現者。

基因修飾類技術

1.基於CRISPR/Cas系統的基因修飾技術，簡稱CRISPR/Cas技術

用CRISPR/Cas獲得基因修飾動物模型的主要技術路線為：1）針對基因組特定序列設計嚮導RNA（gRNA）；2）將gRNA、Cas蛋白或者mRNA以及修復模板注射到小鼠受精卵中，獲得F0代小鼠；3）對F0代小鼠進行基因型鑑定，篩選獲得陽性F0代小鼠，透過與野生型小鼠交配獲得基因編輯F1代雜合子小鼠。

2.基於ES細胞打靶的同源重組技術，簡稱ES細胞打靶技術

基於小鼠胚胎幹細胞的同源重組基因修飾技術流程如下圖所示：根據基因修飾要求，構建同源重組打靶載體；將該打靶載體轉入ES細胞中，並透過藥物篩選獲得ES細胞抗性克隆；將同源重組陽性的ES細胞克隆顯微注射到囊胚中，獲得嵌合體小鼠（F0代小鼠）；嵌合體小鼠和野生型小鼠交配後獲得基因修飾的F1代小鼠。

胚胎工程技術

胚胎工程技術是指對早期胚胎或配子所進行的操作和處理技術，包括體外受精、受精卵顯微注射、囊胚注射、單精注射、胚胎移植、胚胎凍存復甦等技術。 這些技術可以幫助人們在體外條件下實現動物受精和早期胚胎髮育，完成動物的基因編輯，開展品系的儲存延續和種群擴繁等工作。

六、基因修飾動物模型服務行業規模及前景

基因修飾動物模型服務產業鏈

基因修飾動物模型服務行業上游為生命科學工具行業，包括實驗動物、實驗裝置、實驗試劑、生物資訊等領域；下游為生命科學和醫學研究行業，包括科所院校、醫藥公司、CRO公司等研發活動實施主體。

生命科學工具

生命科學工具一般包括實驗試劑、實驗動物、實驗裝置和生物資訊。其中，實驗試劑主要指用於反應、培養、標記、檢測等用途的各類分子、生化試劑和細胞試劑等；實驗裝置主要是指測試儀器、分析裝置、動物飼養籠具等；生物資訊主要是指基因的序列資訊；實驗動物主要指用於疾病模擬、藥效試驗、毒理分析等由國家法律規定的物種，如小鼠、大鼠、犬類、猴子等。模式生物的涵蓋面更大，包括實驗動物，也包括尚未列入實驗動物的其它研究用物種，如果蠅、線蟲、斑馬魚等。

生命科學和醫藥研究投入規模

研發投入主要來自生命科學研究、藥物研發、CRO 服務等細分領域。

我國整體R&D經費投入情況

根據國家統計局《全國科技經費投入統計公報》等資料，2019年全國投入R&D經費22,143.6億元，同比增長12.5%；其中，基礎研究、應用研究和試驗發展的經費投入分別為1,335.6億元、2,498.5億元和18,309.5億元，分別同比增長22.5%，14.0%和11.7%，並呈現如下特點：

1. 基礎研究經費快速增長。2018 年，基礎研究投入首次突破千億元大關; 2019 年，基礎研究佔 R&D 經費比例首次突破 6%。高等學校、政府所屬研究機 構和企業的基礎研究經費分別為 722.2 億元、510.3 億元和 50.8 億元，前兩者合 計佔比 92.28%，是我國基礎研究經費投入的主要來源。

2 .國內 R&D 規模和結構的最佳化空間較大。總體上，我國 R&D 經費投入規 模總體增長較快，但主要來自應用研究的經費增長，基礎研究投入較低，與歐美 發達國家的差距較大;R&D 規模方面，雖然總量自 2013 年起已穩居世界第二， R&D 投資強度在 2019 年達到 2.23%，但與美國、日本的投資強度相比仍有差距。 因此，我國 R&D 經費在規模和結構上仍有較大最佳化空間。

生命科學研究投入情況

歐美髮達國家是目前全球生命科學研究經費投入的主要來源，也是各類動物 模型的主要消耗國家。以美國國立衛生研究院 NIH 為例，根據德勤《2020 全球 生命科學行業展望》，2013 年至 2018 年，NIH 從聯邦政府獲得的資金從 293 億 美元增至 373 億美元，CAGR 達到 4.95%。2019 年全年預算達到 392 億美元，延續了上升趨勢。

相較於歐美髮達國家，國內生命科學研究起步較晚，研發能力偏弱，研究支 出佔全球總體份額不高，但隨著國家在基礎科研建設上的不斷重視和發力，近 5 年來，國家主要科技計劃在生命科學領域的累計投入約 600 億元，在幹細胞、合 成生物學、神經生物學、奈米生物等多個領域實現了突破。預計未來幾年，生命 科學領域的投入規模將繼續增長。

七、藥物研發及 CRO 市場規模

藥物市場規模

2014 年至 2018 年，全球藥物市場規模由 1.04 萬億美元增至 1.27 萬億美元， 中國藥物市場規模由 1,822 億美元增至 2,316 億美元，2014-2018 年的 CAGR 分 別為 5.0%和 6.2%;預計 2023 年全球和中國的藥物市場規模分別達到 1.60 萬億 美元和 3,221 億美元，2018-2023 年的 CAGR 分別為 4.7%和 6.8%。總體上，全 球醫藥市場保持了穩健增長的態勢，中國醫藥市場近年來發展較快，佔全球藥物 市場規模的比例穩定上升。

2018 年，全球醫藥研發投入規模達到 1,740 億美元，其中藥物發現階段、臨 床前階段、臨床階段的研發投入為 362 億美元、196 億美元和 1,183 億美元。2014 年到 2018 年的 CAGR 為 5.3%，隨著發展創新藥成為大勢所趨，藥物研發投入將 繼續攀升，全球醫藥研發支出預計在 2023 年將會達到 2,168 億美元，2018 年至 2023 年 CAGR 達到 4.5%。

國內醫藥研發行業起步較晚，研發投入規模相比國外較小，但隨著國內創新藥市場需求的提升、政策支援力度的加大、藥企研發實力的增強，國內醫藥研發出呈現較快增長態勢，由 2014 年的 93 億美元增至 2018 年的 174 億美元，CAGR 為 16.9%;預期到 2023 年將達 493 億美元，2018 年至 2023 年的 CAGR 高達 23.1%， 國內醫藥研發投入規模具有廣闊的增長空間。

CRO 市場規模

全球 CRO 市場規模保持較快增長態勢。2014-2018 年，全球 CRO 市場規模 由 400 億美元增至 579 億美元，CAGR 達到 9.7%。預計到 2023 年，CRO 市場 規模將達到 952 億美元，2018 至 2023 年 CAGR 達到 10.5%。

國內 CRO 市場規模保持高速增長態勢。2014-2018 年，國內 CRO 市場規模 由 21 億美元增至 59 億美元，CAGR 高達 29.2%;預計到 2023 年，我國 CRO 市場規模將達到 214 億美元，2018-2023 年的 CAGR 將達到 29.6%。

在國內生物醫藥研發支出持續增加，以及 CRO 行業規模快速增長的帶動下， 基因修飾動物模型服務的市場需求預計將大幅上升。

八、基因修飾動物模型服務行業規模

全球市場規模

基因修飾動物模型服務行業隸屬的動物模型服務行業，近年來規模增長較 快，發展前景良好。根據 GMI 資料，2019 年全球動物模型市場規模約為 149 億 美元，預計 2023 年將增至 209 億美元，2015-2023 年 CAGR 約為 9.25%。

按照使用的構建技術，動物模型市場主要對應 CRISPR、ES 細胞打靶、顯微注射、核移植等技術類別。其中，前三類技術對應的為基因修飾動物模型，據 GMI 資料推算，2019 年基因修飾動物模型服務市場規模約為 100 億美元，預計 2023 年將增至 141 億美元，佔動物模型服務市場規模約 67%;2015-2023 年 CAGR 約為 9.34%，規模增速略高於動物模型服務市場。

按照使用的動物類別，2019 年小鼠模型的全球市場規模約為 76 億美元，預 計 2023 年將增至 105 億美元，佔總市場規模比例約為 50%，是動物模型最主要 使用的模式生物載體;除小鼠模型外，以大鼠、猴子為載體的動物模型亦有一定 的市場份額，2019 年規模均為 12 億美元左右。

國內市場規模

根據 GMI 資料，2019 年，國內動物模型服務市場規模約 11 億美元，預計 2023 年將增至 15 億美元左右;基因修飾動物模型服務市場約為 8 億美元，預計 2023 年將增至 10 億美元左右。粗略推算，發行人所佔市場份額約為 3%，反映 了分散化的行業特點。而與國外發達市場相比，動物模型服務行業規模目前還較 小，佔全球市場總規模的比例還較低，市場規模及佔比有較大提升空間。

國內外市場的發展階段及前景

以基因修飾動物模型服務為核心的動物模型服務在全球範圍內均屬於新興產業。

美國目前是全球最大的動物模型和小鼠模型市場，2019 年市場規模分別約 為 81 億美元和 61 億美元，其中小鼠模型的全球市場份額高達約 80%。此外，隨 著醫藥企業、生物科技公司和政府部門投資的增加，靶向藥需求和藥物研發臨床 前試驗數的提高，美國地區動物模型的使用量和市場規模仍將持續增長。

國內方面，基因修飾動物模型的全球市場份額雖然不高，但隨著新藥研發和 CRO 行業的蓬勃發展，模型使用量快速增加，應用領域不斷拓展。同時，隨著基因編輯技術的持續進步和成熟，國內生產動物模型的效率和成本不斷最佳化，而有望帶動國內及海外市場需求的增加。

參考:

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