撰文 | 春曉
責編 | Qi
CDKN2A是最常見的抑癌基因之一。作為CDK2N2A的相鄰基因，甲硫腺苷磷酸化酶（methylthioadenosine phosphorylase，MTAP）常與CDK2NA發生共缺失（co-deletion）現象，這種共缺失在腫瘤中的比例高達15%。2016年的兩篇背靠背Science文章首次報道了精氨酸甲基轉移酶PRMT5在MTAP缺失腫瘤中的合成致死效應（synthetic lethal），具體機制為MTAP缺失引起其反應底物甲硫腺苷（MTA）的累積，而MTA對PRMT5有顯著的抑制效果【1, 2】，此項研究發現了抑制PRMT5活性在MTAP缺失型腫瘤治療中的潛力。
然而，後續研究發現，臨床和在研的PRMT5抑制劑對MTAP缺失型腫瘤並沒有表現出預想的效果【3】。儘管如此，針對MTAP-PRMT5進行的抗腫瘤藥物開發並未就此罷休。2019年，葛蘭素史克公司的研發團隊在Cancer Cell上發表文章，報道I型PRMT抑制劑（注意：PRMT5是II型PRMT）可以協同MTAP引起的內源性PRMT5抑制效應，達到治療MTAP缺失型腫瘤的效果，包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、黑色素瘤和胰腺癌【4】，帶來了PRMT5在抗腫瘤研究中的新突破。
近日，Agios製藥公司（Agios Pharmaceuticals, Inc.）Katya Marjon領導的研發團隊發現了與PRMT5相關的新的候選藥物，在Cancer Cell雜誌上發表了一篇題為“MAT2A inhibition blocks the growth of MTAP-deleted cancer cells by reducing PRMT5-dependent mRNA splicing and inducing DNA damage”的研究論文，在這篇論文中，作者透過抑制MTAP缺失腫瘤的另外一個合成致死基因MAT2A【1-3】，並使用公司研發的臨床候選化合物AG-270抑制MAT2A，到達抑制MTAP缺失腫瘤增殖的效果。而其機制仍然與PRMT5相關，實際上MAT2A的酶促反應產物SAM，正是PRMT5的底物。
首先，研究人員透過小分子庫篩選及結構設計最佳化，篩選出先導化合物AGI-24512（圖1），值得注意的是，AGI-24512特異性地引起MTAP缺失細胞中PRMT5活性的降低。
圖1. MAT2A抑制劑AGI-24512及其陰性對照AGI-38053。
之後的研究中，作者對316種腫瘤細胞進行藥物干預，發現AGI-24512對絕大部分MTAP缺失型細胞都有顯著的增殖抑制效果，而對MTAP野生型細胞效果不明顯。進一步的生物資訊學分析發現，是MTAP基因型決定了AGI-24512藥物敏感性。
由於AGI-24512口服吸收差且半衰期短，研究人員對其進行結構改造，併合成了可口服的AG-270。透過對多種MTAP缺失型腫瘤的PDX模型進行AG-270藥物干預（200 mg/kg），發現其對多種腫瘤有效，包括肺癌等。
作者進一步的機制研究表明，AG-24512透過抑制MAT2A，引起細胞週期阻滯和分裂障礙、R-loop形成、以及DNA損傷。而且，透過對PDX模型實驗深入分析發現，調控DNA損傷修復的Fanconi anemia（FA）通路FANCI基因突變對MAT2A抑制劑有增敏作用。作者還進一步檢驗了MAT2A抑制劑與化療藥物紫杉醇（Taxanes）的協調作用，發現多烯紫杉醇（Docetaxel）與AG-270存在顯著的協同效應。
圖2. 模型圖
綜上所述，這項研究找到了代謝酶MAT2A的有效抑制劑，減少了MTAP缺失型癌細胞和腫瘤的增殖，該作用是透過調控mRNA剪接過程和DNA損傷及修復所介導的。這項研究為靶向抑制MAT2A、以及MAT2A抑制劑與化療藥物聯用治療MTAP缺失型腫瘤提供了理論和實驗依據。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.010
參考文獻
1. Kryukov GV, et al. MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltransferase in cancer cells. Science. 2016 Mar 11;351(6278):1214-8. doi: 10.1126/science.aad5214. Epub 2016 Feb 11. PMID: 26912360; PMCID: PMC4997612.
2. Mavrakis KJ, et al. Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A-deleted cancers leads to dependence on PRMT5. Science. 2016 Mar 11;351(6278):1208-13. doi: 10.1126/science.aad5944. Epub 2016 Feb 11. PMID: 26912361.
3. Marjon K, Cameron M J, Quang P, et al. MTAP deletions in cancer create vulnerability to targeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 axis. Cell Reports, 2016, 15(3): 574-587.
4. Fedoriw A, et al. Anti-tumor Activity of the Type I PRMT Inhibitor, GSK3368715, Synergizes with PRMT5 Inhibition through MTAP Loss. Cancer Cell. 2019 Jul 8;36(1):100-114.e25. doi: 10.1016/j.ccell.2019.05.014. Epub 2019 Jun 27. PMID: 31257072.