大量證據表明，RAGE（receptor for advanced glycation end products）在膿毒症發病過程中起著重要作用。近日，南方醫科大學廣東省蛋白質組學重點實驗室姜勇教授團隊聯合匹茲堡大學外科系Timothy R. Billiar教授團隊在國際著名期刊Nature Communications線上發表研究論文，提出了靶向SLP76接頭蛋白的膿毒症治療新策略。

儘管RAGE在膿毒症過程中具有重要作用已獲得共識，但其胞漿內段所介導的近膜分子事件及其如何活化下游訊號激酶級聯傳遞過程尚不清楚。該研究使用T7噬菌體展示技術（圖1）篩選到RAGE胞漿內段作用蛋白SLP76。

圖1. T7噬菌體展示技術篩選流程圖

體外（in vitro）和體內（in vivo）實驗證實SLP76蛋白SAM結構域透過與RAGE胞漿內段羧基末端結合介導RAGE下游訊號傳遞。細胞學實驗證實RAGE活化可透過募集細胞內接頭蛋白SLP76，介導下游訊號分子p38 MAPK、ERK1/2和IKKα/β的磷酸化啟用，從而導致促炎因子的釋放（圖2）。進一步使用基因敲除技術證實，AGER（編碼RAGE蛋白）或SLP76基因缺失可顯著抑制晚期糖基化終末產物（AGEs）誘導的p38 MAPK、ERK1/2和IKKα/β磷酸化，從而減少促炎細胞因子的釋放。

圖2. SLP76在RAGE介導的細胞內訊號轉導中的關鍵作用

該研究團隊進一步引入細胞穿透肽TAT作為載體，將SAM結構域遞送到巨噬細胞內，競爭性的拮抗內源性SLP76與RAGE的結合，進而抑制巨噬細胞訊號活化，帶來促炎細胞因子的釋放減少（圖3）。動物實驗表明，TAT-SAM融合蛋白可降低盲腸結紮穿孔術（CLP）膿毒症模型小鼠血清炎症細胞因子水平並減輕肝肺組織損傷，從而顯著提高小鼠生存率。

圖3. TAT-SAM阻斷RAGE介導的訊號過程

綜上所述，該研究探索了靶向RAGE胞漿內段的融合蛋白TAT-SAM干預RAGE介導的細胞內訊號過程作為治療膿毒症的新策略，為臨床靶向治療膿毒症提供了新的線索和思路。

這一工作近期發表在Nature Communications 上，南方醫科大學博士後閆徵徵和博士研究生羅海華為共同第一作者。南方醫科大學廣東省蛋白質組學重點實驗室姜勇教授和匹茲堡大學外科系Timothy R. Billiar教授為本文共同通訊作者。

Targeting adaptor protein SLP76 of RAGE as a therapeutic approach for lethal sepsis

Zhengzheng Yan, Haihua Luo, Bingyao Xie, Tian Tian, Shan Li, Zhixia Chen, Jinghua Liu, Xuwen Zhao, Liyong Zhang, Yongqiang Deng, Timothy R. Billiar & Yong Jiang

Nat. Commun., 2021, 12, 308, DOI: 10.1038/s41467-020-20577-3