近日，美國肯塔基州路易斯維爾大學腫瘤預防中心主任張皇閣教授、YunTeng團隊在Nature Communications雜誌上發表文章，報道發現，高脂飲食（HFD）會顯著改變腸道上皮外泌體的脂質譜，從主要的磷脂醯乙醇胺（PE）變為磷脂醯膽鹼（PC），從而透過將外泌體PC與肝細胞中表達的AhR結合而抑制胰島素反應並抑制胰島素啟用途徑必不可少的基因。該研究結果揭示了一種飲食機制，透過這種機制可以塑造腸道上皮細胞的外泌體脂質譜，從而調節肝臟/腸軸的通訊。

全球肥胖和糖尿病的增多對健康提出了巨大挑戰。胰島素抵抗是2型糖尿病（T2D）的標誌，並與代謝紊亂有關，但尚不清楚它們背後的分子途徑之間的確切相互作用。已經提出了生物活性脂質在非脂肪組織中的積累，以促進胰島素敏感性損害。異常高的細胞磷脂醯膽鹼（PC）脂質會影響能量代謝，並與胰島素抵抗有關。

高脂飲食（HFD）是一種公共健康問題，因為這可能使個體容易患上肥胖症和糖尿病，並促進PC和胰島素抵抗的過度產生。從生理學角度來看，高脂飲食與胰島素抵抗之間最重要的聯絡之一是腸-肝軸以及腸道和肝臟代謝產物釋放的因子，這些因子介導了腸道與肝臟之間的雙向交流。HFD後，腸肝軸受損。

最新資料表明，細胞外小泡（EVs）透過充當脂肪組織、肝臟、骨骼肌和免疫細胞之間的細胞間通訊方式，在肥胖及其代謝併發症的發展中發揮作用。外泌體可能在外周胰島素敏感性的調節中起作用，外周胰島素敏感性是T2D發病機理的主要組成部分。外泌體似乎透過至少兩種不同的機制來調節胰島素敏感性，即透過調節炎症或透過與胰島素反應性器官的直接相互作用。後者可透過與主要胰島素訊號分子（例如磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K）/ Akt訊號通路）相互作用而影響胰島素訊號通路而直接或間接發生。與對照組相比，糖尿病患者的血漿EV含量更高，並且與對照組相比，糖尿病小鼠的血漿外泌體數量也更高。然而，確定外泌體的作用及其在肝/腸軸通訊中的潛在作用將需要對它們的組成有更好的瞭解，特別是飲食是否會改變腸源性外泌體的含量，因此就胰島素反應而言它們的生物學功能尚未研究。

調節胰島素反應的一種感興趣的蛋白質是芳烴受體（AhR），它是一種配體啟用的轉錄因子，可整合飲食和代謝線索以控制複雜的轉錄程式。確實，AhR過表達導致胰島素抵抗。相反，種系AhR null小鼠具有增強的胰島素敏感性和改善的葡萄糖耐量。此外，與具有高親和力AhR的小鼠相比，表達低親和力AhR等位基因的小鼠在暴露於HFD後更不容易肥胖，並且在脂肪量、肝臟生理學和肝細胞基因表達方面表現出差異。但是，在肝細胞中飲食介導的控制AhR、PC脂質和胰島素途徑訊號傳導之間關聯的分子介體和機制尚不清楚。

高脂飲食（HFD）改變腸上皮細胞釋放的外泌體的脂質組成

該研究顯示，從餵食HFD的肥胖小鼠或II型糖尿病患者的糞便中分離出的外泌體給藥瘦小鼠後，瘦小鼠變得具有胰島素抵抗性。HFD將瘦動物的主要含磷脂醯乙醇胺（PE）的外泌體（L-Exo）的脂質組成改變為肥胖動物的外泌體（H-Exo）中的磷脂醯膽鹼（PC）。從機制上講，研究顯示腸道H-Exo被巨噬細胞和肝細胞吸收，從而導致胰島素訊號通路的抑制。此外，外泌體來源的PC結合並激活AhR，導致抑制胰島素啟用訊號通路必不可少的基因（包括IRS-2）及其下游基因PI3K和Akt。總之，結果表明，HFD誘導的外泌體可能是胰島素抵抗發展的潛在因素。腸外泌體因此具有作為廣泛治療靶標的潛力。

H-Exo對肝臟、脂肪和肌肉組織中胰島素訊號的影響

H-Exo在C57BL/6和C57BL/6germ-free小鼠中誘發肝脂肪變性和血脂異常，但在AhR-/-小鼠中不誘發

模式圖

參考文獻：

KumarA, Sundaram K, Mu J, Dryden GW, Sriwastva MK, Lei C, Zhang L, Qiu X, Xu F, YanJ, Zhang X, Park JW, Merchant ML, Bohler HCL, Wang B, Zhang S, Qin C, Xu Z, HanX, McClain CJ, Teng Y, Zhang HG. High-fat diet-induced upregulation ofexosomal phosphatidylcholine contributes to insulin resistance. Nat Commun. 2021 Jan 11;12(1):213. doi: 10.1038/s41467-020-20500-w.PMID: 33431899.