01 月 26 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：RNA解旋酶，宏蛋白質組，腸肺軸，腸腦軸，IBD，Synbindin，NF-κB，外切核苷酸酶，NOD2。
中科大朱書等：RNA解旋酶Dhx15在腸道抗菌防禦中發揮重要作用PNAS——[9.412]
① 腸道上皮細胞特異性敲除Dhx15的小鼠對鼠檸檬酸桿菌的易感性增加，且腸道上皮細胞中的α-防禦素表達降低；② 機制上，Dhx15可透過Wnt訊號通路依賴性方式，以誘導α-防禦素的表達；③ 腸道上皮細胞特異性敲除Dhx15可誘導腸道菌群失調，並惡化DSS誘導的小鼠結腸炎，且可誘導自發性迴腸炎；④ 潘氏細胞特異性敲除Dhx15可誘導小鼠產生相似的表型；⑤ 潰瘍性結腸炎患者的腸道Dhx15表達顯著低於健康對照。
【主編評語】
RNA解旋酶在多種生物過程中發揮重要作用，包括RNA剪接及編輯。近期研究發現，RNA解旋酶在針對病毒的免疫應答中可作為病毒RNA感受器或免疫訊號介面卡。但RNA解旋酶在抗細菌防禦中的作用尚未明確。中國科技大學的朱書團隊、上海交通大學的李華兵團隊及新橋醫院的楊樺團隊在PNAS上發表的一項最新研究，揭示了RNA解旋酶Dhx15在Wnt訊號誘導的α-防禦素表達中是不可或缺的，腸道上皮細胞或潘氏細胞特異性缺失Dhx15可引起小鼠的腸道菌群失調，惡化DSS誘導的結腸炎，並誘導自發性迴腸炎。另外，在潰瘍性結腸炎患者的腸道活檢樣本中，Dhx15的表達顯著低於健康人。（@szx）
【原文資訊】
The RNA helicase Dhx15 mediates Wnt-induced antimicrobial protein expression in Paneth cells
2021-01-22, doi: 10.1073/pnas.2017432118
Microbiome：嚴志祥等深挖IBD腸道菌群蛋白酶解特徵Microbiome——[11.607]
① 開發以半胰蛋白酶解肽為核心的宏蛋白質組挖掘方法，分析IBD和健康人的623個宏蛋白質組資料，揭示出腸道微生物蛋白酶解特徵在IBD中的變化；② IBD菌群功能變化主要涉及碳水化合物運輸和代謝、氧化應激、細胞運動、蛋白質合成和成熟；③ IBD菌群蛋白酶解特徵的改變主要發生在迴腸末端（克羅恩病）和降結腸（潰結）；④ 菌群蛋白酶解模式與β多樣性低度相關、與微生物的蛋白酶和分子伴侶有一定關聯、與宿主蛋白酶抑制劑和免疫球蛋白負相關。
【主編評語】
蛋白酶解調控能透過快速降解錯誤摺疊蛋白和啟用調節蛋白，使得腸道微生物快速響應腸道環境的動態變化。在常規的宏蛋白質組學資料分析中通常不會納入半胰蛋白酶解肽，然而這些肽主要源於內源性的蛋白酶解作用，可以為研究腸道菌群的特徵和變化提供一個獨到的視角。中山大學附屬第五醫院嚴志祥、單鴻、李嘯峰和澳門大學燕茹與研究團隊，近期在Microbiome發表文章，報道了一種以半胰蛋白酶解肽為核心的宏蛋白質組挖掘方法，採用綜合的宏資料庫、兩步多引擎資料庫搜尋和高解析度質譜資料集，可以分析人腸道菌群的蛋白酶解特徵。該研究以炎症性腸病（IBD）為例，首次從公共資料集中發掘腸道菌群的蛋白酶解特徵，在微生物種類和蛋白質丰度之外提供了IBD菌群變化的另一個層面的資訊。該方法可用於研究宿主-菌群互作的調控，推薦專業人士參考。（@mildbreeze）
【原文資訊】
A semi-tryptic peptide centric metaproteomic mining approach and its potential utility in capturing signatures of gut microbial proteolysis
2021-01-12, doi: 10.1186/s40168-020-00967-x
Nature子刊：一種菌群代謝物透過腸-肺軸緩解氣道炎症Nature Immunology——[20.479]
① MD4小鼠是一種抗體庫有限的動物模型，能抵抗過敏性氣道疾病，同籠試驗表明這與其菌群的保護作用有關；② MD4小鼠的腸道菌群組成和功能發生改變，有很強的代謝L-酪氨酸的能力，使得生成的對甲酚硫酸酯（PCS）增加；③ 補充L-酪氨酸或PCS能減輕哮喘模型小鼠的氣道炎症反應；④ 機制上，PCS能透過解耦連EGFR和TLR4訊號，選擇性地抑制肺上皮細胞生成趨化因子CCL20，從而減少樹突細胞活化，發揮抗氣道炎症的作用。
【主編評語】
腸道菌群可以透過腸-肺軸途徑，影響個體對哮喘等過敏性氣道疾病的易感性。Nature Immunology發表的一項最新研究，使用一種抗體庫受限的小鼠模型，鑑定出一種由宿主抗體與微生物互作塑造的腸道菌群變化，使得L-酪氨酸的菌群代謝產物——對甲酚硫酸酯在小鼠體內富集，從而保護小鼠免抵抗哮喘等過敏性氣道炎症。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Microbial metabolism of L-tyrosine protects against allergic airway inflammation
2021-01-25, doi: 10.1038/s41590-020-00856-3
中山三院：腸道菌群可參與動脈硬化性腦小血管病的發病Science Advances——[13.116]
① aCSVD患者的腸道菌群多樣性增加，菌群組成顯著不同於健康對照；② aCSVD患者的腸道菌群變化與神經影像學標誌物及MoCA評分（用於評估認知功能）相關，並與炎症相關慢性衰老的速率增加相關；③ 在體外共培養中，aCSVD患者的腸道菌群可增加人及小鼠的原代中性粒細胞產生的IL-17A；④ aCSVD患者的糞便細菌提取物可透過啟用RORγt訊號，增加中性粒細胞的IL-17A表達。
【主編評語】
動脈硬化性腦小血管病（aCSVD）是老年人中的高發疾病，發病機制尚未完全明確。中山大學附屬第三醫院的陸正齊團隊與項鵬團隊在Science Advances上發表的一項最新研究，發現aCSVD患者的腸道菌群多樣性及組成均發生顯著變化，且菌群變化與神經影像學及認知功能量表評分相關。在體外，aCSVD患者的菌群或細菌提取物可透過啟用RORγt訊號，增加中性粒細胞的IL-17A表達。該研究結果提示，菌群-腸-腦-免疫軸在aCSVD的發病機制中起到重要作用。（@szx）
【原文資訊】
Gut microbiota from patients with arteriosclerotic CSVD induces higher IL-17A production in neutrophils via activating RORγt
2021-01-22, doi: 10.1126/sciadv.abe4827
仁濟醫院：Synbindin抑制結腸炎的機制Gut——[19.819]
① Synbindin的雜合缺失透過腸道菌群依賴性方式，惡化DSS誘導的小鼠結腸炎；② 髓系細胞（而非腸道上皮細胞）特異性敲除synbindin可重現上述表型；③ 缺失synbindin的巨噬細胞在LPS或具核梭桿菌的刺激下，表現出促炎基因表達異常及TLR4訊號過度啟用；④ 結腸炎小鼠和活動期IBD患者的腸粘膜巨噬細胞和迴圈單核細胞中的synbindin顯著增加；⑤ 機制上，synbindin與Rab7b共定位並直接互作，以調控TLR4的核內體降解途徑，從而終止訊號傳遞。
【主編評語】
Synbindin參與囊泡運輸中的錨定（tether）步驟，是錨定複合物中的核心亞基。Rab7b介導了配體-TLR4複合物的核內體轉運及溶酶體靶向過程，促進訊號終止。Rab7b的缺失可抑制TLR4降解，從而促進促炎巨噬細胞的活化。仁濟醫院的徐安濤與艾羅燕等在Gut上發表的一項最新研究，發現髓系細胞（而非腸道上皮細胞）中的synbindin缺失可促進巨噬細胞的促炎表型，從而以菌群依賴性方式，惡化DSS誘導的小鼠結腸炎。另外，在IBD患者及結腸炎小鼠模型中，均可觀察到腸粘膜巨噬細胞及迴圈單核細胞中的synbindin表達增加。該研究結果提示，synbindin在TLR4訊號的調節中起關鍵作用，從而抑制在菌群刺激下的促炎巨噬細胞活化。（@szx）
【原文資訊】
Synbindin restrains proinflammatory macrophage activation against microbiota and mucosal inflammation during colitis
2021-01-14, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321094
國內團隊：USP16調控IKKβ底物特異性識別，促進IBDScience Advances——[13.116]
① IKKβ底物p105的過度啟用與Nfkb1缺陷小鼠發生炎症性腸病（IBD）密切相關；② 炎症期間，IKKβ在238位賴氨酸的泛素化顯著增加，進而抑制了其磷酸化p105的能力；③ USP16選擇性與IKKβ、IKKα互作；④ USP16作為去泛素化酶調控IKKβ泛素化水平，選擇性促進p105的磷酸化，而不影響p65、IκBα磷酸化；⑤ USP16對於誘導典型的NF-κB靶向基因是必需的；⑥ IBD患者的結腸巨噬細胞中USP16高表達，髓系細胞條件性敲除USP16顯著降低小鼠IBD的嚴重程度。
【主編評語】
經典的NF-κB通路在各種免疫反應和炎症性疾病中起重要作用，其中關鍵激酶IKKβ透過選擇性識別下游底物p105、p65和IκBα等參與多種病理和生理過程。浙江大學的靳津和東南大學的Yi-yuan Li合作在Science Advances發表文章，發現USP16作為去泛素化酶調控IKKβ，直接影響IKKβ對p105的磷酸化，調控IKKβ對下游底物的選擇性。同時發現炎症性腸病患者的結腸巨噬細胞中高表達USP16，髓系細胞特異性敲除可顯著降低IBD的發生。（@愛的抉擇）
【原文資訊】
Substrate-specific recognition of IKKs mediated by USP16 facilitates autoimmune inflammation
2021-01-13, doi: 10.1126/sciadv.abc4009
中山大學七院：ASB1在腸道炎症應答中的調控機制PNAS——[9.412]
① ASB1透過增強TAB2的穩定性及其下游訊號通路，參與炎症反應的正向調控；② ASB1缺失可保護小鼠免受鼠傷寒沙門氏菌或LPS誘導的感染性休克，並增加小鼠的存活率；③ 在DSS誘導下，ASB1缺陷小鼠表現出較輕的嚴重結腸炎及腸道炎症；④ 機制上，不同於ASB家族蛋白中的其它成員對蛋白降解的誘導作用，ASB1與TAB2結合抑制K48連線的多泛素化，在細胞因子和LPS刺激下促進TAB2的穩定性。
【主編評語】
NF-κB介導的訊號通路在炎症、先天性及適應性免疫應答中起到重要調控作用。中山大學附屬第七醫院的郭德銀團隊在PNAS上發表的一項最新研究，發現ASB1缺失可在小鼠的結腸炎中起到保護性作用。機制上，與ASB2、ASB3等其它ASB家族蛋白的誘導蛋白降解作用不同，ASB1可透過穩定TAB2，從而促進NF-κB及MAPK訊號通路的活化。（@szx）
【原文資訊】
An unconventional role of an ASB family protein in NF-κB activation and inflammatory response during microbial infection and colitis
2021-01-11, doi: 10.1073/pnas.2015416118
NTPDase8透過抑制P2Y6受體活化緩解小鼠腸道炎症Gut——[19.819]
① 在小鼠結腸中，NTPDase8是主要的核苷酸水解酶；② 相比於野生型小鼠，NTPDase8敲除小鼠在DSS誘導下，表現出更嚴重的組織學損傷、免疫細胞浸潤、細胞凋亡及促炎因子表達的增加；③ P2Y6是結腸上皮細胞中表達的主要P2Y受體，P2Y6的缺失可在DSS誘導的結腸炎中起保護作用；④ 每日直腸內注射P2Y6拮抗劑，可透過劑量依賴性方式抑制DSS誘導的腸道炎症；⑤ 在人原代腸道上皮細胞中，也可觀察到NTPDase8及P2Y6的表達。
【主編評語】
核苷酸可透過結合P2受體啟用炎症應答。NTPDase8作為一種外切核苷酸酶，可水解P2受體的配體。Gut上發表的一項最新研究，發現NTPDase8的缺失可惡化DSS誘導的小鼠結腸炎，而P2Y6受體的缺失或P2Y6拮抗劑可在DSS誘導的結腸炎中起保護作用，提示NTPDase8可透過抑制P2Y6的啟用，緩解小鼠的腸道炎症。該研究結果為IBD的治療提供了新的策略。（@szx）
【原文資訊】
NTPDase8 protects mice from intestinal inflammation by limiting P2Y6 receptor activation: identification of a new pathway of inflammation for the potential treatment of IBD
2021-01-15, doi: 10.1136/gutjnl-2020-320937
NOD2缺失促進克羅恩病發生髮展的機制Nature Communications——[12.121]
① 相比於健康人及無NOD2的克羅恩病患者，NOD2突變的克羅恩病患者表現出SIgA逆向轉運的增加；② 在小鼠中，NOD2缺失也可促進SIgA的逆向轉運，機制上，NOD2透過下調Dectin-1及Siglec-5（參與逆向轉運的受體）的表達，從而抑制M細胞的IgA轉運；③ 在鼠傷寒沙門氏菌誘導的結腸炎小鼠模型中，NOD2的缺失可促進SIgA-沙門氏菌複合物的腸道轉運，從而惡化小鼠的結腸炎。
【主編評語】
腸道M細胞是分泌型IgA（SIgA）-病原體複合物進入腸道相關淋巴組織的主要通道，對SIgA/共生菌群複合物的攝取對於粘膜適應性免疫的啟用十分重要。Nature Communications上發表的一項最新研究，發現在克羅恩病患者及克羅恩病小鼠模型中，NOD2的突變或缺失可促進SIgA的逆向轉運，從而增加透過M細胞進入腸道相關淋巴組織的SIgA-病原體複合物，導致結腸炎的惡化。機制上，NOD2可下調M細胞中參與逆向轉運的受體（Dectin-1及Siglec-5）的表達。（@szx）
【原文資訊】
NOD2 deficiency increases retrograde transport of secretory IgA complexes in Crohn’s disease
2021-01-11, doi: 10.1038/s41467-020-20348-0