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7年前的這個時候,國際頂級期刊Nature發表了兩篇具有劃時代意義的文章。這兩篇來自日本理化學研究所的文章、概述了一種激動人心且簡單地製造幹細胞的新方法。這兩篇文章雖然在2014年的1月發出,但基本已經預定了當年生命科學年度最大突破的位置

人工誘導幹細胞研究的先驅、2012年諾貝爾生理學或醫學獎得主山中伸彌(Shinya Yamanaka)說:“這些發現對理解核重程式設計至關重要”,“從臨床應用的實際角度來看,我認為這是生成人工誘導幹細胞的新方法”。

然而好景不長,這篇文章發出僅幾天後就遭到了廣泛質疑。不到一個月後論文作者被單位調查、半年後論文撤稿、合作者自殺,不到一年後單位確定實驗無法重複蓋棺定論

7年過去,讓我們再次去回首事件發生發展的全過程,梳理日本理化學研究所如何處理這個備受矚目的學術事件,看看這個事件到底能帶給我們什麼樣的警示和啟發,這其中有多少我們值得學習的地方?

一項劃時代的成果還是涉嫌學術不端?

2006年,日本科學家山中伸彌和他的團隊從成年小鼠的成纖維細胞中人工誘導產生多功能幹細胞iPS,相當於在細胞層面實現了返老還童,這個劃時代的發現瞬間點燃了學術圈。山中伸彌也憑藉這項劃時代的研究成果獲得了2012年的諾貝爾生理和醫學獎。

這項改寫了人類對於幹細胞認知的研究,但是也存在其自身的侷限性。人工誘導多功能幹細胞iPS通常藉助逆轉錄病毒為載體,將幾種癌基因轉入分化細胞誘導其成為iPS細胞,存在癌變的風險。而且誘導產生iPS細胞的率很低,這些都成為制約iPS從實驗室走向臨床的瓶頸。因此,如何找到新的製備iPS細胞的方法和提高製備效率成了學術界急需解決的問題。

2014年1月30日,STAP細胞(刺激觸發性多能性獲得細胞,Stimulus-Triggered Acquisition of Pluripotency cells)橫空出世,日本理化學研究所(RIKEN,以下稱理研所)研究人員小保方晴子等人宣稱發現了一種新型萬能細胞。他們發現可以透過給予動物的體細胞外在刺激而使其獲得萬能分化性,而且製作方法不但比剛獲諾貝爾生理學或醫學獎肯定的iPS細胞更為快速簡單,在功能與副作用方面遠優於iPS細胞。小保方晴子等人的研究成果以背靠背的形式,在國際頂級期刊《Nature》上同日發表了兩篇研究論文,Nature還專門刊發了一篇題為“泡個酸浴就可以輕鬆地變成幹細胞”的評論。

對學術圈大部分人來說,這輩子能發一篇Nature都是可望不可即的夢想了,別人還同一天發兩篇,還解決了諾貝爾獎得主都頭疼的問題,還是個剛滿30歲、在學術圈資歷尚淺的女孩子。

這兩篇文章的發表馬上引爆了全世界的學術圈和日本的每個圈。論文發出後的第二天,小保方晴子到單位上班時被告知,有好幾十個電視採訪要約。日本三大綜合性報紙之一《朝日新聞》在一篇社論中給出了小保方晴子非常高的評價“一顆明亮的新星在科學界冉冉升起,”、“這是一項可以改寫科學教科書的大發現”。日本各大媒體也是忙著給民眾科普啥叫STAP細胞和這項發現的劃時代意義。

日本各大媒體爭相跟進報道,小保方晴子一夜之間從默默無聞的鄰家女孩變成了全日本的學術女神,被譽為“日本的居里夫人”。她被認為是下一個日本諾貝爾獎得主的人選,日本首相和官房長官也在媒體上大肆讚美她,她喜歡在實驗室穿著祖母給的白色廚房罩衫而不是白大褂做實驗,導致同款白色罩衫的網購量增加了3倍,日本少女開始模仿她的服飾打扮。她喜歡粉色,她的實驗室牆上貼著呆萌的卡通人物,這一切的一切都成了她被全民追捧的理由。

然而好景不長,論文發出幾天後,就有細心的學術圈網友發現文章中幾個圖片有問題,一位日本網友更是曝出發現文章中有一張圖片來自於小保方晴子早稻田大學的博士畢業論文(但被宣告來自不同的實驗)。

面對質疑,文章的通訊作者之一山梨大學若山照彥教授在接受朝日新聞的採訪時表示,上述質疑只是“圖片誤用”所致,稱自己發了某個實驗的100多張圖片給小保方晴子,她可能在作圖的時候用錯了。理研所在接受採訪時也認為“不影響實驗結果的有效性”。若山照彥表示,自己曾在小保方的指導下“獨立重複”了成功的實驗

關於STAP細胞真實與否的神仙打架正式上演。小保方晴子論文的通訊作者之一若山照彥(Teruhiko Wakayama)是世界上第一個成功克隆小鼠的科學家,在克隆領域享有崇高的威望,在他在十多年的研究中,他將小鼠的克隆效率提升了好幾十倍。論文的另外一位合作者笹井芳樹,曾是國際幹細胞研究協會會長,曾求學於諾貝爾獎得主約翰·戈登的門下,他協助建立了理研所發育生物學中心,他的發現闡明瞭胚胎神經系統的發育過程,他還用幹細胞培養出了視杯(optic cup)、部分大腦皮層以及發育初期的小腦,研究成果發表於世界頂級期刊Nature及Cell上,被認為是諾貝爾獎得主的有力競爭者。而質疑的另外一邊是世界上做幹細胞研究的十幾位頂級專家。

調查的臺前幕後

2014年2月13日兩篇自然論文發表兩週後,針對科研圈反映的STAP細胞相關論文的問題圖片和重複性的問題,理研所開始與小保方晴子等STAP研究者展開會談,開始了內部初步調查。

在內部初步調查的4天后,理研所(RIKEN)宣佈,將對STAP細胞論文中的“不自然之處”進行調查,並宣佈由理研所分子遺傳學實驗室的傑出資深科學家石井俊輔教授率領的、包括理研所內部及外部人員組成的調查委員會成立,以調查相關論文。

不過理研所公共關係處發言人表示,對研究成果本身的描述堅信不疑,“我們認為研究結果沒有動搖,調查的原因是因為外部質疑的跡象”,並將儘快公佈調查結果。

2014年3月5日,小保方晴子等人在國際著名出版集團Nature旗下的Protocol Exchange向外界公佈了更多關於STAP細胞製備過程的詳細情況,理研所公共關係處發言人稱相信這份介紹能幫助其他研究者提高重複小保方實驗的成功機率。然而,這份實驗方案的放出卻引來了更多質疑,其他研究者指出,最新公佈的這些步驟內容與已經發表的內容不一致。而且仍然沒有課題組能夠按照小保方晴子的方法制備出STAP細胞。

2014年3月10日,論文通訊作者之一、之前宣稱自己在小保方晴子指導下獨立誘匯出STAP細胞的山梨大學若山照彥教授稱,鑑於發表於Nature的文章中的幾處圖片錯誤,建議小保方晴子撤回論文,“將竭盡全力撰寫能重現STAP細胞的完美無缺的論文”。

2014年3月12日,理研所在其日文和英文網站同時宣佈將在兩天後舉辦關於調查第一次日文新聞釋出會並提供英文版的媒體記錄,不過理研所宣稱距離調查結束還需要一些時間。

2014年3月13日,在調查委員會成立不到一個月之後,完成了調查的中期報告。次日,理研所理事長野依良治等人在東京召開記者會公佈中期調查報告,稱論文撰寫過程中存在重大失誤,但是弄清該錯誤是蓄意還是失誤需要進一步調查,因此暫不做判斷。這個76歲的諾貝爾化學獎得主此生第一次因為學術問題在這麼多的國內外媒體前深深鞠躬致歉,對他來說這是非常屈尊的行為,但是卻沒有辦法。

在理研所網站上公佈的長達12頁的中期調查報告裡,對調查的方式、所被質疑的每一張圖片的調查進展給大眾進行了彙報,調查委員會在2014年2月20日至2014年3月12日期間,收集相關材料並對論文涉及的幾位主要參與者進行了聽證。這些材料是論文中發表的實驗的原始資料記錄和實驗室筆記、被調查物件提交的檔案、被調查物件的電子檔案與郵件、實驗中使用的裝置等。此外,調查委員會還邀請了東京大學的影象復原專家中野明彥先生作為調查委員會的顧問。

針對已經進行的調查,調查委員會確認了被認為有問題的6張圖片中的兩張沒有問題,其他4張還需要進一步的研究,並提出接下來工作的4個重點。一是確認是否存在學術不端;二是確認STAP細胞到底能不能被重現:三是如何處理已經發表的兩篇Nature論文;四是如何防止類似的事情再次發生。在公告中理研所理事長野依良治表示將邀請第三方獨立重複STAP細胞實驗。

在這場釋出會後第17天,也就是2014年3月31日,調查委員會向理研所提供了調查的最終報告,最終認定小保方晴子是蓄意造假、篡改原始資料和實驗記錄,存在學術欺詐行為,要求撤回相關研究論文。

在這項長達16頁的報告和20頁的幻燈展示檔案裡,詳細記錄了委員會如何調查和認定每一張圖片是否存在學術不端的過程,比如下面這段,詳細記錄了調查組認定的小保方晴子如何將兩個來自不同DNA凝膠電泳的圖片進行合成的過程,最終認定小保方晴子的這張圖片來自兩個不同實驗,她擅自將Gel2的第15號泳道處理後替換掉了Gel1的第4號泳道。而且給出了每個泳道上揚樣品的名稱。

和調查的中期報告不同的是,這次的最終調查報告也附上了調查委員會所有委員的名單。從名單上我們也可以看出,調查委員會中3人為理研所的教授,另外3人為外部人員。

調查報告公佈後,小保方晴子對調查結果不服並於4月9日召開新聞釋出會稱“STAP細胞是經過反覆確認的真實現象”,並表示自己“成功製出了200次以上”,拒絕撤回兩篇Nature論文。

4月12日,小保方晴子被禁止進入實驗樓工作。隨後她透過律師開始要求能夠獨立重複STAP細胞實驗,開始申訴。5月7日,理研所在調查委員會審查了是否要對此事進行重新調查的必要後,再次發表一份日文長達21頁、英文19頁的宣告迴應小保方晴子的申訴,並得出結論認為將不進行重新調查。

經過近兩個月的溝通拉鋸戰後,2014年6月4日,理研所和小保方晴子雙方各退一步,小保方晴子同意在撤回論文的申請書上簽名,理研所同意開始讓小保方晴子7月1日開始在被影片監控的情況下進行重複試驗理研所也安排了其下屬的發育生物學中心多功能幹細胞研究專案負責人丹羽仁史加入組長相澤慎一、副組長丹羽仁史、研究員清成寬在內的驗證團隊,在另外一個實驗室獨立重複STAP細胞實驗。同時理研所發信懇請媒體不要在此期間去叨擾小保方晴子,尤其是其下班回家的路上和回到家中之後。重複試驗的期限為期限為2014年7月1日至2014年11月30日

7月2日,這兩篇鬧得沸沸揚揚的頂級期刊論文被撤回。

小保方晴子也在巨大的輿論和身心壓力下開始了STAP細胞的重複試驗。

在這期間,她博士畢業的母校早稻田大學7月17日宣稱她的博士畢業論文不符合畢業標準,三個月後的10月7日,早稻田大學宣佈決定取消小保方晴子的博士學位,同時決定對小保方晴子的指導教師常田聰給予停職1個月的處分,對論文副主審武岡真司給予訓誡處分,同時要求早稻田大學校長鐮田燻主動退還月薪中20%的職務津貼,為期5個月。

對小保方晴子來說更大的打擊來自於一直堅信她能夠重複出結果來的理研所教授笹井芳樹的自殺,2014年8月5日STAP論文合作者之一、日本幹細胞研究領域頂級專家笹井芳樹被發現在研究所5樓的樓梯間上吊自殺,並留下了三封信,其中一封專門給小保方晴子,信件內容隨後被公開“不是你的錯誤”、“請務必堅持做出STAP細胞”。

在這期間,日本媒體和輿論界對小保方晴子和笹井芳樹進行了無情的輿論攻擊。其實理研所的調查中並未認為僅僅是合作者而不是通訊作者的笹井芳樹存在太大的責任,但他還是頂著很大的輿論壓力繼續支援小保方晴子。網路上開始出現針對小保方晴子和笹井芳樹存在師生戀的報道,認為小保方晴子靠美色上位。認為小保方晴子在實驗室穿白色廚房罩衫而不是白大褂是笹井芳樹的故意安排,吸引噱頭來騙取更多的科研經費。面對龐大輿論壓力的笹井芳樹,面臨理研所考慮解散他一手參與創立的理研所發育中心的決定,最後選擇以死謝罪。他的去世被全世界幹細胞學界認為是一個巨大的遺憾,即使沒有STAP細胞,他也一直被認為是諾貝爾獎的有力競爭者之一。

同時這個過程中日本開始大規模的審查學術造假運動,小保方晴子調查事件的另外一個插曲就是包括調查委員會主席石井俊輔在內的3位委員在調查結果釋出三週之後也別人舉報其幾年前發表的文章圖片存在問題,理研所為此更換了調查委員會的主席並開始了對石井俊輔是否存在學術不端的調查。(以下圖片為日本理研所網站谷歌翻譯版本)

2014年9月19日,理研所公佈了對石井俊輔的調查結果,最後認定石井俊輔不存在學術欺詐。(以下圖片為日本理研所網站谷歌翻譯版本)

2012年諾貝爾獎得主山中伸彌的一篇文章也被發現圖片有問題,山中伸彌就14年前論文問題公開致歉,並否認存在捏造。京都大學表示,已經對山中伸彌的研究成果進行了調查,並認為該論文的結論並沒有任何問題。山中伸彌承認能夠證實其資料無誤的實驗記錄已經丟失。他說自己持有當年的實驗資料,但卻沒有保管當時同事們的實驗資料,他對這一事實表示很愧疚,併為自己的失誤向公眾致歉。

2014年12月19日,理研所給小保方晴子規定的再現STAP細胞最後期限11月30日後3周,理研所召開由驗證實驗團隊組長相澤慎一、副組長丹羽仁史、研究員清成寬、理事坪井裕和公共關係辦公室主任加賀屋悟參與的新聞釋出會,釋出會現場座無虛席。

內部驗證委員會準備了長達30頁的專業幻燈展示和5頁的驗證報告,最後證實無法在理研所再現STAP細胞。

在對公眾的宣告中,理研所理事長野依良治稱“目前已確定無法重複STAP細胞,由於STAP細胞現象已成為遠超科學界以外的社會問題,因此理研所決定進行再次驗證也是一種迴應公眾和公眾利益的方式,並進行了改革以防止研究欺詐再次發生”。

小保方晴子也在當天提出辭職申請,稱“自己幾個月來一直想,無論如何都要重複出這個結果,但是實驗在無法想象的限制下進行。在這種特定的環境下自己盡了最大努力,目前已經精疲力盡”,她也對受這件事影響的人和單位表達了歉意,並對驗證團隊的每個人表達了由衷的感謝。理研所理事長野依良治批准了她的辭職申請,並祝福她“作為一個有前途的年輕人,我希望她將過上積極的新生活”。

由理研所聘請的純外部專家委員會也6天后的12月25日提交調查報告,在這份長達30多頁的調查報告書和24頁的幻燈展示中提及:“STAP細胞論文基本上已遭全盤否定,如此多的鼠胚胎幹細胞的混入已超出過失的範圍,不排除有人為故意的可能性”、“共同研究者和論文的共同執筆人對於沒有實驗記錄、沒有原始資料,以及明顯可見有問題的圖表等情形竟然刻意忽略或疏於確認”、“小保方晴子當時所屬研究室的負責人若山照彥,以及最終負責論文彙整的笹井芳樹,都監管疏忽、負有重大責任”。

2015年2月10日, 理研所做出對小保方晴子開除、若山照彥停工、小保方晴子所屬的發育生物學中心主任竹市雅俊做出連續三個月扣發十分之一工資、再生科學中心多能幹細胞研究專案負責人丹羽仁史書面嚴重警告的處分。鑑於小保方晴子已經主動辭職、若山照彥已經離開理研所,故不再追加處分。

至此,STAP細胞在理研所掀起的驚濤駭浪告一段落。

警示和啟發

這場被認為是近年來最大的學術鬧劇,徹底改變了很多人的人生軌跡,最後以一位頂尖科學家的自殺、多位參與者被開除或警告收尾

如果沒有這場鬧劇發生,在兩個世界頂尖科學家指導下的小保方晴子,如果勤勤懇懇、紮紮實實地工作,說不定將來真的會成為日本學術界的一顆冉冉升起的新星。

但是世界上沒有如果,這場鬧劇發生後,小保方晴子也為自己的所作所為付出了沉重的代價。她整日生活在巨大的壓力和恐懼之下,她曾被媒體描述成一個靠美色上位的女人,她說的那句“STAP細胞是可以重複出來的”成為日本網友票選的年度流行語榜首,她經常收到日本網友往其電子郵箱裡傳送的類似“你應該去死”這樣的詛咒。現在的她被日本媒體曝出在一個蛋糕店工作。

笹井芳樹這個一度被認為是諾貝爾獎的有力競爭者之一,以死謝罪。52歲的他在此之前沒有任何職業汙點,他想要用死亡證明自己的清白,他至死都相信STAP細胞可以被重複出來,我們無法預測一度引領全世界幹細胞研究的他如果沒有STAP細胞事件,他將會給這個世界帶來什麼新的突破。

受影響最小的似乎就是若山照彥,他還在山梨大學繼續著自己的研究,這幾年也一直有文章發表。小保方晴子在2016年接受採訪透露出認為若山照彥在事件發生後採取了明哲保身的方式。根據日本媒體報道他一開始提議將51%的STAP幹細胞專利作為其研究的貢獻,他最開始聲稱只是圖片誤用、自己在小保方晴子指導下獨立做出來過實驗,很快他建議撤掉論文,他也拒絕參與到STAP細胞實驗的重複中來,小保方晴子認為若山照彥讓她獨自扛下了所有。

一場學術鬧劇,背後是很多人對成功的極度渴望與迷失、人性的堅守與扭曲

如果說有什麼啟發的話,日本理研所在對STAP細胞的處理,可以說做到了及時、公開透明、詳盡,進而讓公眾相信其調查結果的可信度

及時:在論文發表被質疑兩週內就成立了專門的調查委員會,並在不到兩個月的時間內完成調查報告。在第一屆調查委員會主任石井俊輔被外界質疑論文圖片存在問題後,3天內就換掉了調查委員會主任並啟動了另外一個調查委員會調查石井俊輔的論文問題,並在當年9月給出對石井俊輔的調查報告。在同意小保方晴子和單位內另外一個研究組獨立重複後,迅速組織了審視STAP細胞再現可能性的純外部專家組成的調查委員會。

公開透明:在STAP細胞被質疑和調查委員會成立之後,定期召開新聞釋出會,及時在網站上公佈調查進展。在事件過去後7年的今天,在理研所的網站搜尋“STAP”會返回292條搜尋結果,依舊能夠找到每個階段的調查結果和每個人的宣告。理研所有一個專門的名為關於研究論文(STAP細胞)的計劃、資訊等的專題網頁 (https://www.riken.jp/pr/news/2014/20140327_1/),裡面可以找到每個階段調查委員會的報告檔案、幻燈片展示、每個階段關鍵人物的宣告,並且很多還有日英兩種語言。對於所有調查委員會的組成人員,都是直接在調查報告中顯示的。針對第一屆調查委員會主任石井俊輔的論文問題的調查結果也是在理研所網站上公開,每一個問題都進行了回答(https://www.riken.jp/pr/news/2014/20140919_1/)。

詳盡:調查委員會對於每張問題圖片的產生過程和每個被質疑結果的實驗步驟都進行了詳細的調查,具體到了每一個實驗結果代表的每個樣品都標註的非常清楚,並體現在了研究報告中。每次少則十幾頁、多則三十幾頁的調查報告和十幾二十頁的幻燈片展示,都具體到了每個被質疑的實驗。比如在最終的調查報告裡詳細例舉了所有制作STAP細胞所用到的細胞。

對於最後調查時認定的可能人為混入了鼠的胚胎幹細胞,調查委員會向公眾展示了當時實驗室的位置分佈圖,認為那個晚上可能沒有人、大家都可以進入的培養間可能是導致結果產生的原因。關於很多實驗的調查報告之詳細超出了很多人的想象。

做到了及時、公開透明和詳盡這三點,自然而然就能讓很多人對調查結果的公正性樹立信心。不預設立場,讓事實說話,科學的爭議用科學的方式去解決。

日本理化學研究所,這個由日本資本主義之父澀澤榮一於1917年設立的研究所,在2017年迎來了它的百年誕辰。在百年誕辰編制的《理化學研究所百年史》中,除了介紹自己的百年輝煌之外,理研所也給了STAP細胞兩個單獨的版面,超過了很多重大研究成果佔的篇幅。或許他們想告訴理研所的後人,真實性比榮譽更重要,只有那些經得起考驗的成果,才能真正引領科學的進步

作者簡介:所長老王,醫學博士、博士後,致力於科普及真相的傳播,所長畢生夢想創辦東方冷泉港,暫名月牙山,雖不能至,心嚮往之

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