“你一打岔我都忘了我要說什麼了！”“關門之後突然不記得關沒關燃氣了！”生活中總是會發生類似的事情，有時我們不禁懷疑這是不是老年痴呆症的前兆？事實上，主動遺忘是大腦記憶管理系統的重要組成部分，分為永久性遺忘和暫時性遺忘。而之前提到的記憶暫時性遺忘似乎是廣泛存在的，這種突發情況對我們的計劃安排、人際交流，甚至是快速靈活地作出適當選擇的能力，都存在一定程度的影響和破壞。那麼，這種暫時性失憶的神經生物學機制是怎樣的呢？
近日，《Nature》雜誌發表了題為《Dopamine-basedmechanism for transient forgetting》的研究成果，ScrippsResearch Institute Ronald Davis等研究人員以果蠅為研究物件，揭示了基於多巴胺神經元（DAN）的短暫遺忘機制，從更加科學的角度向我們解釋了“瞬間失憶”到底是怎麼回事兒。
研究背景
先前的研究表明，主動遺忘的一種形式——內在遺忘涉及一種多巴胺神經元（DAN），該DAN支配蘑菇體神經元（MBN）軸突的γ2α'1區室和下游蘑菇體輸出神經元（MBON）樹突。該DAN位於每個大腦半球的12個DAN簇中，稱為前腦後外側1（PPL1）簇。經過厭惡性嗅覺訓練後，這些DAN持續活動，對不穩定且非整合的行為記憶，以及MBON中形成的相應的細胞記憶痕跡產生緩慢而長期的侵蝕作用1-3。總體來說，這種內在遺忘是由外部的感覺刺激和睡眠或休息引起的4，並由多巴胺受體DAMB的啟用引發的MBN訊號級聯介導，從而導致肌動蛋白結合蛋白Cofilin的下游啟用和突出細胞骨架的假定重組5-7。相比之下，對暫時性遺忘機制的瞭解相對較少，本次研究為腦功能領域提供了一個切入點。
外部刺激會暫時性阻礙記憶恢復
首先，研究人員對野生型果蠅進行了幾個間隔週期的厭惡性嗅覺訓練（氣味與電擊相結合），使果蠅在訓練後的72 h內表現出了強大的長期記憶（LTM）。接下來，為了確定干擾刺激如何影響LTM的表達，研究人員先用氣流、電擊或藍光短暫刺激果蠅，隨後進行的記憶恢復測試的結果顯示，由於環己醯亞胺（CXM）阻斷了依賴蛋白質合成的LTM（PSD-LTM），使得對CXM敏感的記憶表達隨著刺激強度的增加而減弱；而在干擾刺激出現1 h後，PSD-LTM的表達又明顯增加，這表明外部刺激導致的記憶恢復受阻是暫時的，是由暫時性遺忘引起的。
暫時性遺忘成員——多巴胺神經元DAN
那麼，存在於內在遺忘過程中的PPL1簇的DAN（PPL1 DAN）是否在暫時性遺忘的過程中也起到一定作用呢？預實驗表明，無論是對每個半球所有12個PPL1 DAN進行強烈持續的熱刺激，還是對每個半球僅操縱一個DAN，都會引起PSD-LTM的表達顯著減少。
與內在遺忘過程不同的是，此DAN支配了MBN軸突的α2α'2隔室。對此DAN（PPL1-α2α'2）進行短暫的人工刺激時，果蠅的行為表現與突然的干擾刺激引起的暫時性遺忘產生的效應相同。也就是說，PPL1-α2α'2刺激介導由干擾因素引起的暫時性遺忘效應。
此外，研究人員還探究了這種刺激（或更極端的變異）是否可以將暫時性遺忘轉變為永久性的記憶喪失。結果表明，在幾個間隔的刺激週期後，PSD-LTM的表達缺陷有所延長，但在第14天又恢復到正常水平。這說明，這種刺激並不能將暫時性遺忘轉變為永久性失憶。
暫時性遺忘成員——多巴胺受體DAMB
PPL1-α2α'2引起的記憶恢復中斷表明蘑菇體記憶體在多巴胺受體，從而傳播了暫時性遺忘訊號。DAMB是其中一個候選物，它是一種Gq偶聯受體，轉導涉及內在遺忘的DAN-γ2α'1蘑菇體訊號。實驗結果表明，DAN引起的暫時性遺忘是由位於α/β MBN軸突的α2α'2區室的DAMB受體介導的。
與對照果蠅相比，經過訓練後DAMB減少的果蠅行為能力增強，PPL1-α2α'2刺激的作用被阻斷，說明DAMB位於PSD-LTM的PPL1-α2α'2刺激的下游，進一步確定了DAMB是在α2 MBN中轉導遺忘訊號以抑制PSD-LTM恢復的多巴胺受體。
PSD-LTM細胞痕跡的永續性
嗅覺記憶是透過細胞記憶痕跡的產生而建立的，是透過記憶形成逐漸產生的生化和細胞變化。已知蘑菇體的α2α'2區室的突觸輸出彙集到神經元MBON-α2sc的樹突上8，研究人員選擇了MBON-α2sc來搜尋72 h的細胞痕跡，然後分析其對暫時性遺忘的永續性。經過一系列不同的間隔訓練與MBON-α2sc樹突成像的實驗結果發現：暫時性遺忘訊號的啟用會使記憶恢復受阻，但並不會暫時抑制PSD-LTM細胞痕跡。
刺激透過PPL1-α2α'2和DAMB抑制記憶
研究人員假設，由恢復之前分散注意力的刺激引起的暫時性遺忘是透過PPL1-α2α'2-DAMB途徑發生的。實驗結果表明，阻斷一對DAN可以抑制刺激的暫時性遺忘作用，在α/β MBN中表達DAMBRNAi會阻礙突觸後PPL1-α2α'2-DAMB通路。這些發現證實了干擾刺激觸發了PPL1-α2α′2-DAMB通路，導致暫時性遺忘。
結論
根據大量的果蠅行為和功能成像資料顯示，PPL1-α2α'2透過在α2α'2 MBN軸突區室表達的DAMB受體起作用，介導了PSD-LTM的暫時性遺忘。此過程並不改變突觸後MBON-α2sc中的細胞記憶痕跡。透過分散刺激可以觸發此過程，這說明了神經-遺傳-環境相互作用改變了記憶表達。
事實上，基於生物學機制在進化上的保守性，在果蠅內發現的多巴胺記憶控制系統很有可能在人腦內也有相似的體現。也就是說，暫時性遺忘是大腦的一種正常的生命現象，我們不必談“瞬時失憶”色變，也不用基於此發散出對老年痴呆症的恐懼啦。
永久性和暫時性遺忘的工作模型對比