近期，在Cells雜誌上，研究人員介紹了一些讓人們感興趣的藥物發現靶點見解。研究人員介紹，全球癌症發病率和死亡率都在上升，雖然癌症從根本上說是一種非傳染性疾病，但已知大量癌症的病因是病毒。

乙肝藥物發現新見解，細胞剪接機制，一些新靶點正在路上

在某些撒哈拉以南的非洲國家，傳染性病原體（HIV、HPV、HBV）的高負擔推動了某些癌症的發病率。在非洲約有三分之一的癌症是由感染引起的。7種病毒已被確定具有致癌特性，即HPV、HBV、HCV、EBV、人T細胞白血病病毒1 （HTLV-1）、卡波西肉瘤皰疹病毒（KSHV）和HIV-1。研究人員觀察發現，細胞剪接機制在感染時受到損害，病毒產生剪接變異，促進細胞增殖，抑制訊號通路，抑制腫瘤抑制子，透過表觀遺傳修飾改變基因表達，逃避免疫反應，進而促進癌變。

這些剪接變異中，有許多是特定於病毒誘發癌症的。因此，本研究人員認為，闡明病毒是如何利用這些剪接變體來維持其潛伏和溶解期機制，將為藥物發現的新靶點提供見解。其中，對HBV感染與剪接事件的失調，本研究人員是這樣描述的。超過50%的肝細胞癌是以HBV為病因，其中15%-25%的病例發展為肝硬化或肝損傷。

HBV透過整合病毒DNA到宿主基因組直接誘導致癌，引起突變，最終導致染色體不穩定。和許多病毒一樣，當HBV劫持剪接機制時，病毒RNA的剪接被啟動。這些交替剪接的變異體編碼，在HBV陽性肝組織中維持HBV活性的核心蛋白。比如，聚合酶-表面融合糖蛋白(P-S FP)在病毒進入、轉錄、DNA複製和成熟過程中發揮作用。HBV選擇性剪接受到環境因素和肝損傷的影響。

在慢性HBV感染患者中，SP1變異和HBV剪接生成蛋白(HBSP)水平升高。在慢性感染中，HBV的選擇性剪接是透過增加編碼HBSP的SP1 pgRNA轉錄物的水平來調控的。HBSP已顯示出致癌特性，如持續增殖、細胞轉化、細胞遷移和劫持TNF-α訊號通路，這對凋亡和誘導免疫應答至關重要。HBV優先維持SP1變異的合成，以增加HSBP的持續表達，繼續阻斷TNF-α訊號通路，以降低炎症反應，規避適應性免疫反應。

此外，HBx在HBVDNA整合到宿主染色體時表達。HBx與多種宿主蛋白相互作用，調節生物反應。例如，HBx與DDB1蛋白相互作用，啟動幾種細胞蛋白的降解，並調節DNA損傷反應，導致染色體畸變、有害突變和基因組不穩定，導致惡變。本研究人員的一項利用全基因組篩選的新發現，參與了HBV和HCV誘導肝癌免疫系統通路和干擾素訊號轉導的基因可變剪接事件。

這項研究提供了與HBV和HCV肝癌相關的人白細胞抗原(HLA)-A、HLA- c和肌醇六肽激酶2 (IP6K2)差異選擇性剪接的證據。這些蛋白在免疫系統調節、惡性轉化、癌細胞遷移、侵襲和轉移等方面發揮著重要作用。這些結果強調了HBV促進癌變的潛在分子機制。總體來看，2021年1月26日發表於Cells雜誌上的這項研究指出，基因改變如異常選擇性剪接和表觀遺傳修飾，有助於一系列具有致癌潛力的病毒感染的致癌發展。

對病毒誘導癌症的廣泛研究已經闡明，剪接和表觀遺傳改變，這些都是癌症特有的，在病毒誘導腫瘤中升高。因此，這些新發現將使它們成為新治療策略的主要靶點。此外，病毒能夠劫持宿主剪接和表觀遺傳機制，以調節有利於生存、持續感染和細胞轉化的蛋白表達。這透過是透過病毒和宿主mRNA的優先剪接來實現的，透過DNA甲基化和組蛋白修飾，進而調控基因表達。

研究人員Flavia Zita Francies and Zodwa Dlamini，以病毒腫瘤基因組學中的異常剪接事件和表觀遺傳學:當前的治療策略為題，發表在2021年1月26日Cells (《細胞病理學》專題論文集)中。上述內容主要選自本研究人員關於乙肝病毒感染與剪接事件失調方面的研究介紹。