提起美國斯克利普斯研究所（The Scripps Institute）的Phil S. Baran教授，大家都不陌生，畢竟他的大名在有機化學界可以說是如雷貫耳。除了發展一系列高效的新型有機反應外，Baran教授的主要研究興趣還是圍繞天然產物的全合成，迄今為止，其課題組已經完成了許多合成難度極高的天然產物，其中包含生物鹼palau’amine及甾體化合物Vinigrol的首次全合成。此外，Baran教授也提出了一系列理念，比如“氧化還原經濟性（redox economy）”和“兩相法（two-phase synthesis）”合成天然產物（圖2）。今天，筆者帶大家解讀一下Baran教授課題組發表在Journal of Organic Chemistry上的觀點文章，回顧性地分析了他們歷時13年的紫杉醇合成之旅，總結討論了用“兩相法”全合成紫杉烷類的戰術和戰略。

“兩相法”合成策略的靈感源於大自然中萜類天然產物的兩相生物合成過程，在酶的參與下，可以分為關環階段（cyclase phase）和氧化階段（oxidase phase）。而在合成化學實驗室中進行的兩相法全合成，與生物合成過程相比最大的挑戰在於不具備選擇性和催化效率極高的酶工具。在化學“兩相法”合成策略中，關環階段主要是圍繞天然產物骨架的構建，即各種碳碳鍵的構建；而氧化階段是在關環階段之後，透過利用氧化反應尤其是碳氫鍵的直接氧化，在天然產物骨架上引入合適的氧化態，從而得到目標天然產物。從理論上來講，該合成策略可以避免許多重複的氧化還原過程，使得合成步數大大減少。利用該策略，Baran教授課題組已經完成了ingenol、phorbol及thapsigargin的全合成，近期該名單上又加入了紫杉醇的名字（J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 10526–10533）。

事實上，紫杉醇的關環階段在2012年就已經完成了（圖3，Nat. Chem., 2012, 4, 21−25）。具體而言，從廉價的原料8和9出發，透過簡單的官能團轉化即可獲得中間體10和11。利用丁基鋰把烯基溴10轉化為相應的烯基鋰試劑後，在銅催化劑的作用下，烯基鋰試劑可以與11發生1,6-不對稱加成反應而生成12。隨後，透過利用三甲基鋁為甲基化試劑，在銅催化劑和手性配體的作用下，中間體12可以轉化為14，後者在Lewis酸催化下，透過aldol縮合反應和氧化反應的串聯過程與丙烯醛反應生成中間體16。在Lewis酸作用下，16中的雙烯和親雙烯體可以發生分子內Diels-Alder反應生成中間體17，該反應也標誌著關環階段的完成。最後，將17中的羰基轉化為相應的烯基三氟磺酸酯後，透過利用Negishi偶聯反應將其轉化為關鍵中間體6（taxadienone）。

在完成了碳環骨架構建後，作者就開始了第二個過程，即紫杉醇相應氧化態的構建。該步驟最大的挑戰就是選擇性問題（包含位置選擇性和化學選擇性），即氧化反應必須在指定的碳原子上發生，同時氧化反應需停留在特定階段，比如有的位置需要停留在醇階段而有的位置需要停留在羰基階段。除了選擇性問題，不同碳原子被氧化的先後順序對最終路線也會有決定性影響，這是因為一旦改變了分子中某個碳原子的氧化態後，整個分子的電荷分佈就會發生變化，從而會改變後續氧化反應的選擇性。所以，在保證選擇性的同時，如何確定不同碳原子被氧化的先後順序也是該階段能否成功的關鍵。因此，在著手紫杉醇的全合成前，作者先利用兩相法合成了氧化程度較低的紫杉醇類似物taxuyunnanine D （J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4909–4912）和taxabaccatin III（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 8280-8284）。這是因為紫杉醇環系骨架含有20個碳原子，而其中8個碳原子和氧原子相連，在這樣複雜的環境下透過碳氫鍵的氧化獲得最終產物，其難度可想而知。在經過將近8年的探索後，作者終於找到了一條合適的氧化路線，在前期環系產物的基礎上，透過碳氫鍵的氧化實現了紫杉醇的兩相法全合成（圖4，J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 10526-10533）。

正如前面所介紹的，利用簡單的原料10-13，紫杉醇的環系骨架14就可以被高效地構建，後者在Cr（V）試劑16的作用下可以選擇性地氧化烯丙位碳氫鍵而形成中間體15。隨後，15在二溴化銅的作用下選擇性地在C-5位進行溴化得到中間體17。由於中間體17中的雙鍵一端已被氧化，因此在NBS及自由基引發劑的作用下，17中的雙鍵另一側烯丙位（C-10位）可以被溴化，並透過簡單的親核取代反應將該溴代中間體轉化為TES保護的烯丙醇中間體18，後者在鹼的作用下發生消除反應得到雙烯酮中間體19。隨後，透過甲基格式試劑對其中一個烯酮的羰基進行加成、用DIBAL對另一個烯酮的羰基進行還原以及用氘代氫化鋁鋰對羰基進行還原，並安裝TBS保護基，將中間體19轉化為20，後者在DMDO的作用下將雙鍵氧化為環氧化物，同時將其中一個三級碳中心（C-1位）氧化為相應的醇21。接著，透過Ley氧化將21中的C-2位醇羥基氧化為羰基而得到中間體22。隨後，在Na/i-PrOH的作用下將C-2位羰基又還原為醇23。需要指出的是，該氧化還原過程雖然沒有改變碳原子的氧化態，但是醇的立體構型卻發生了改變。被還原後的醇23隨後在三光氣的作用下轉化為碳酸酯中間體24。接著，透過Lewis酸催化的環氧開環、鹼促進的消除反應、醇保護以及DMDO氧化過程，24可以被轉化為中間體27。對於中間體27的環氧基團，三價肽還原劑可以將其還原為開環的醇，在簡單的保護（BOM）後而獲得中間體28，後者透過Burgess消除反應便可以轉化為端位烯烴中間體29。然後，將29中的C-5位羥基轉化為相應的甲磺酸酯後，立即使用四氧化鋨氧化劑進行雙羥基化得到鄰二醇30，後者在鹼（DIPEA）的作用下轉化為氧雜環丁烷，緊接著透過IBX氧化反應將C-10位的OTES直接氧化為中間體31。以31為原料，透過KOt-Bu/(PhSeO)2O將31中羰基的鄰位（C-9位）氧化為羥基而生成中間體32，後者透過強鹼誘導的氫轉移過程將32中的羰基和羥基發生互變，透過進一步的Ac保護轉化為中間體33。最後，透過脫保護和側鏈安裝步驟，成功地實現了紫杉醇的氧化階段，這也標誌著兩相法合成紫杉醇的大功告成（圖4）。

總結

在這篇文章中，Baran課題組系統地總結了他們在兩相法合成紫杉醇的氧化階段所做的各種探索，特別是在此期間他們所嘗試的各種碳氫鍵氧化方法對筆者頗具啟發。雖然他們發展的方法對於紫杉醇本身的藥物活性研究幫助並不大，但是他們從關環階段到氧化階段獲得的各種具有不同氧化態的中間體卻有可能具有重要的價值。由於從最低氧化態到最高氧化態的合成中會得到許多天然產物的類似物，如果天然產物具有生理活性，可以合理預測這些天然產物類似物也有可能具有一定程度的生理活性（儘管活性會低於天然產物）。從這個角度來講，與傳統的天然產物合成策略“聚合法”（convergent route）僅能得到天然產物本身相比，利用“兩相法”來合成天然產物就具有特殊的意義，對於紫杉烷家族以及其他萜烯家族天然產物的合成也有指導意義。

Two-Phase Total Synthesis of Taxanes: Tactics and Strategies

Yuzuru Kanda, Yoshihiro Ishihara, Nathan C. Wilde, Phil S. Baran

J. Org. Chem., 2020, 85, 10293-10320, DOI: 10.1021/acs.joc.0c01287

導師介紹

Phil S. Baran

https://www.x-mol.com/university/faculty/668