心臟移植是治療終末期心力衰竭的首選方法,但是心臟移植發展受限於移植供體的短缺。近期的研究表明,豬的心臟有望在不久的將來成為人類心臟移植的供體。
根據馬薩諸塞州總醫院(MGH)研究人員的最新綜述表明,豬的心臟在不久的將來有望解決心臟患者供體長期短缺的問題。綜述中描述了德國團隊成功地將基因修飾豬心臟原位移植給狒狒存活超過6個月。異種心臟移植近期取得的突破性進展將有助於延長和挽救無數患者生命。
異種器官移植的發展歷史
眾所周知,器官移植是治療人體衰竭器官的主要手段。異種器官移植研究最早可以追溯到20世紀初。
世界上第一例異種移植手術發生於1905年。法國醫生Princeteau成功將兔的腎臟切成薄片植入一個腎功能衰竭兒童體內。雖然術後移植腎排尿良好,但16天后,兒童死於排斥反應引發的肺部感染。
1966年,美國完成了首例異種肝臟移植的臨床嘗試。
1984年,1只狒狒的心臟被植入一名嬰兒體內,但病患在術後數週內死亡。
2012年,戴一凡領銜的團隊在南京醫科大學建立了國內第一個以異種器官移植為主要研究方向的省級重點實驗室:江蘇省異種器官移植重點實驗室。同年8月,中南大學異種移植無指定病原體(DPF)超潔淨供體豬培育中心成立,並著手培養用於胰島移植的“供體豬”。這些豬生活在無菌且恆溫的空調房裡,享受著無公害的有機蔬菜做成的美食,喝的是純淨水,閒暇時有音樂聽,還有人帶著玩。
2015年,美國哈佛大學科學家喬治·丘奇團隊透過使用CRISPR/Cas9基因編輯技術成功敲除了豬體內豬內源性逆轉錄病毒(PERV)的基因,為解決豬器官移植到人體內可能導致的豬內源性逆轉錄病毒傳染的風險奠定了基礎。
2018年,德國慕尼黑大學的Bruno Reichart教授團隊將基因修飾的豬心臟原位移植到狒狒的體內。這次豬的心臟在狒狒體內最長存活到了195天。打破了豬心臟移植到狒狒體記憶體活時間的紀錄。
2020年6月,西京醫院竇科峰教授團隊使用基因修飾豬的肝臟、心臟、腎臟在藏酋猴移植,存活26天,是當時國際上異種輔助性肝移植存活時間最長的實驗。
異種器官移植的現狀
器官短缺是全世界的問題。根據不完全統計,在我國每年約有150萬人需進行器官移植,但每年器官捐獻者的人數僅約1萬,所以能得到移植治療的人數遠遠低於需要治療的人數。這已經成為亟待解決的社會問題。
戴一凡在接受中國實驗動物資訊網的採訪中提到:“國外的器官捐獻工作做得非常好,一個供體可以給5到6位病人使用,包括腎臟、心臟、肺、肝、胰、還有角膜,但是國外也仍然還有很大的缺口,比如,2015年美國等待器官移植的有13萬病患者,最後能拿到的器官也只有3萬多,歐洲的資料也差不多。目前中國比國外至少缺10倍以上的器官,器官短缺問題更加嚴重,在2015年1月1日,中國全面停止使用死囚器官作為供體來源,另外國內現在打擊器官買賣非常嚴厲,醫院對非親屬間器官移植需做一些DNA鑑定,證明確實是親屬才可以做移植,這些措施的控制也造成了很多人得不到器官。現在雖然自願捐獻的人數在逐漸增加,由於需求缺口過大,國內器官供體來源仍舊非常緊張。所以如果在人身上拿不到器官,我們過去二十幾年一直想辦法把豬作為器官的供體。”。
異種器官移植研究成為解決“移植器官荒”的重要途徑,但同時面臨異種病毒傳播、免疫相容性和功能相容性三大技術難點。近十年來,醫生一直夢想著用其他物種來解決器官短缺的問題,方法是將其他物種的腎臟,心臟甚至肺部移植到人類患者體內,以代替已經停止工作的器官。雖然在上世紀九十年代就有許多科學家達成共識:豬是最適合提供異種器官的動物。因為豬的器官大小與人類相似,且在組織學與生理學上非常相近。但至今仍未運用到人體的主要障礙仍然是供體豬與人之間的分子不相容性,最終導致移植物被排斥。
在解決免疫排斥作用方面,過去三十幾年的研究已經取得了長足的進步。異種移植成功與否的首要因素是不同種屬的器官能否在新的環境中充分地維持功能。科學家們透過使用基因工程,在豬的器官中表達調節人體免疫反應的蛋白,敲除豬器官中引起人體免疫排斥反應的抗原。在非人靈長類模型中,豬的移植器官的存活時間從最初的幾分鐘,延長到了幾天、幾個月。2018年慕尼黑大學的一支研究團隊將GTKO, hCD46, hTBM的轉基因豬心臟原位移植到狒狒的體內。這次實驗的豬心臟在狒狒體內最長存活到了195天。研究人員表示,如果使用更好的免疫抑制手段,他們有望將異種移植豬心臟的存活時間提高到1年。從胰腺分出來胰島在糖尿病猴子上存活1000天,而且把猴子的糖尿病完全治好了。
異種器官移植的安全性及可能性
過去的實驗重點是解決急性排斥反應,研究人員基本上把心臟、腎臟、胰島這些器官、組織的免疫排斥反應解決了。但現在仍有其他器官還未解決,比如像肝臟、肺。肝臟除了解毒功能它還有其他一些代謝的功能,包括合成凝血因子、脂肪代謝等。而豬的肝臟雖然也可以合成這些東西,但產物和人卻不是很匹配,所以直接用豬的肝臟來提供這些功能的話,效果會很差。因此除了免疫排斥反應以外,它的生理功能的匹配問題,也是豬的異種器官移植研究中要解決的難題。
關於豬攜帶的病毒的問題。一是外源性的病毒,一些已知的寄存於動物中的潛在致病原雖然能感染人類, 但是可以透過把豬養在非常乾淨的環境(DPF環境)來檢測,可以避免這些致病原感染病人。第二是內源性病毒PERV,目前的技術已經可以做到把豬的內源性病毒敲除。因此,異種器官移植目前的安全性是可防可控的。
其實,將動物器官移植給人不是不可能,近年來有很多醫學成果大大提高了異種器官移植的成功率。也許器官短缺的問題即將在不遠的未來得以解決,無數患者將因此重獲新生。
雖然也有研究人員表示人與人之間的器官移植技術還沒有完全成熟,現在就追求異種器官移植,是不是太異想天開了?事實上,把動物的器官移植到人身上,這種“異想天開”可是古已有之,而且科學家早已有過許多實實在在的嘗試。
解決“供體豬”的異種病毒傳播風險和免疫相容性只是“萬里長征第一步”,現在還需解決異種器官功能上的相容性。即使技術難題得以攻破,未來在商業化道路上,異種器官移植仍面臨倫理、監管等諸多挑戰。技術進步往往超前於監管、倫理規範及民眾認知。科研工作者和技術推動者們有責任思考這些問題,並跟大家分享思考的邏輯。所有技術進步,能否應用到某些場景和在什麼情況下可以應用到這些場景,必須透過持續探討才能形成有益框架,真正推動技術改變社會。
現在,許多國家政府和大型生物公司紛紛開展以豬為器官移植供體的研究,也許器官短缺的問題即將在不遠的未來得以解決,無數患者將因此重獲新生。豬器官的人體試驗似乎已經箭在弦上。阿拉巴馬大學伯明翰分校器官移植部主任 Devin Eckhoff 說,人們都在躍躍欲試。
可以預測,渾身是寶的豬,器官可能很快就要移植給人。