乙肝病毒來到肝細胞，抓住肝細胞受體，

病毒透過細胞內吞作用進入細胞質內，釋放DNA核酸分子與聚合酶，

跑進肝細胞核，完成病毒cccDNA的組裝，再進行病毒RNA的轉錄，

病毒RNA跑出細胞核內，進行逆轉錄酶與蛋白外殼的翻譯，

透過逆轉錄的方式：RNA變DNA，再加翻譯的病毒外殼，

一個個全新的病毒組裝完畢，最後跑去禍害另一個肝細胞了。

上面介紹的是乙肝病毒的侵入與複製的簡單過程。

今天我們要講的，就是這個RNAi技術的乙肝藥物，透過剪掉病毒RNA，

沉默病毒的蛋白表達，阻斷蛋白與酶的翻譯，

讓mRNA降解，或者讓病毒沒有外殼衣服可穿。

這樣完整的病毒就合成不了，也就能減少病毒的複製了。

這個過程主要發生在：RNA變DNA，RNA翻譯的病毒外殼這個階段。

那麼， RNAi技術是如何阻斷這個複製過程的呢，它是怎麼來的呢？

RNA干擾，英文是RNA interference, 簡稱為RNAi。

1990年，有兩名植物學家，希望把矮牽牛花的顏色變深，

就把一種酶加入花中，因為他們知道，這個酶是可以加速花青素的合成。

花青素增加，花的顏色就會變深。

他們發現，這個結果正好相反，矮牽牛花的顏色變淺了！

這讓研究人員得出一個想法，從體外引入某些酶的基因，會抑制體內同源酶的基因表達。

後來另外有兩個教授，在線蟲裡，做類似的實驗，產生基因沉默。

透過注射短鏈的雙鏈RNA，結果就能抑制一條與RNA互補的基因表達，

線蟲的某個運動相關蛋白基因被抑制，會經常產生抽搐現象。

Andrew Fire教授（左）和Craig Mello教授（右）

這個被注射的短短的20-25個核苷酸的RNA雙鏈，就是整個發現的關鍵，

也就是我們現在研發的藥物，包括乙肝RNAi藥物。

也因為此研究，這兩位教授，獲得了2006年諾貝爾生理學或醫學獎。

他們就是上面圖所示的美國的Fire教授與Mello教授。

同樣的，面對乙肝病毒轉錄出來的RNA，找到它獨有的20多個連續的核苷酸，

然後研究出與它同源的RNA基因，做成干擾藥物，抑制它們的蛋白外殼與逆轉錄酶的基因表達，就能實現抗乙肝病毒了。

那為什麼這麼久還沒有抗RNAi新藥出來呢？此項技術的難點是什麼呢？

1， 如何使用合適的物質包裹RNAi藥物，並順利送到靶器官、靶細胞內。

因為RNA本身也是易降解的，

就像我們經常提到的新冠mRNA疫苗，就是因為易降解，要使用特殊的脂質體奈米粒進行包裹。

2， 作為RNAi藥物，藥物脫靶以及帶來的副作用，是目前最大的難題。

因為RNAi藥物只有20-25個核苷酸發揮作用，而乙肝病毒mRNA長鏈，就可能有3000多個核苷酸，人的肝細胞就更不用說了，每個肝細胞一條DNA鏈有30億個核苷酸，

所以要精準匹配病毒的基因序列實現基因沉默，抑制病毒蛋白的複製，並且不產生脫靶現象，這是目前RNAi藥物最大的難題。

簡單點說，就像在一個茫茫人海里，殺手要消滅某一個人，他還不能給旁邊的人察覺，因為會影響引起騷亂。

而RNAi藥物就是要求每一步配合都做到精準，不能沉默並影響別的蛋白表達，引起細胞其他問題，帶來副作用。

目前，國外已經有兩款RNAi抗乙肝病毒藥物，進入了臨床二期。

圖片來源於：雨露肝霖

如果藥物研發成功，未來的展望是與現有的核苷酸類似物抗病毒藥物聯用，一個負責“剪”病毒的複製的基因，另一個負責給病毒複製時的假材料。

透過雙重抑制的原理，調低病毒抗原的表達與病毒和複製，實現更好的功能性治癒。

其中，RNAi藥物也有兩款藥物已經上市使用了，都是用來治療罕見病的。

一款是治療：遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性多發性神經疾病，此藥2018年6月上市的；

另一款是治療：急性肝卟啉症，一種代謝紊亂的肝病，此藥2019年11月上市的。

這些都給RNAi領域藥物治療疾病帶來了新的希望，因為RNAi藥物，從研發到有藥物上市，已經經歷了20多年，這20多年，有多少科研人員為此付出，默默地做實驗10幾20年，而且不一定有回報。

我國乙肝攜帶者7000多萬，防治任重道遠，在等待新藥的同時，大家一定要及時抗病毒，別耽誤病情。

下一兩期我們會繼續講另一個抗乙肝的新藥研發：治療性疫苗。

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