編者按：

我們每天都會聽到各種健康理論，可能今天聽到是支援的結論，明天卻變成了反對的聲音。為什麼營養學的結論總是在變化？營養學研究如何才能更加準確可靠呢？

今天，我們共同關注營養學研究中的不確定性，特別翻譯發表在 Nature Food 雜誌上關於營養學研究的文章。希望本文能夠為相關的產業人士和諸位讀者帶來一些啟發和幫助。

① 營養學研究中的不確定性

對於許多重大的社會挑戰，決策者們利用大量證據來為決策提供依據。一些情況下，可靠的證據能推斷因果關係；在其他情況下，證據可能直接證實因果關係。但是這兩種方式都存在不確定性。

對給定的某一門科學，比如氣候學、核物理學、天文學或經濟學中的不確定性進行研究，並不代表該特定科學對決策者們有更多或更少的價值。但是，瞭解不確定性會幫助決策者們更深入地思考用於制定決策的資料的真實價值[1,2]。

鑑於營養科學對全球糧食和衛生政策的重要性，本文探討了人類營養學研究中存在的一些不確定性，以供相關人士的參考。

② 能量攝入

飲食調查資料是存有缺陷的。大多數受試者低報了他們的每日能量攝入（即低於實際攝入值），這可能與體重、年齡、種族和社會經濟狀況等多種因素有關，而這種影響足夠顯著，會使結果產生巨大偏差。

目前使用最廣泛的評估能量攝入低報值的方法是利用公式來預測基礎代謝率。這些公式是根據年齡、身高、體重、性別與靜息能量消耗的直接測量資料得出的。然後使用一個因子（factor）來計算身體活動的能量值。如果能量攝入值低於該方法得出的能量消耗值，則被認為是不合理的。

然而，研究表明只有少量採用上述方法的研究能夠使偏差最小化，因此在研究中對能量攝入低報值使用這種臨界值一直備受爭議[3]。

另一種更加精確但也更昂貴的方法是使用雙標記水來測量短期能量消耗值。

用於檢測能量攝入低報值的所有方法均顯示出受試者存在一定程度低報，從 -20%到 -40%不等。在 24 小時飲食回顧法中（用於美國國家飲食調查），這種低報能量攝入的影響是很大的，大約幾百千焦。而在其他大佇列研究使用的食物頻率調查問卷法中（用於制定營養政策），這種能量攝入低報的影響就更大了。

對與能量低報密切相關的因素（體重、肥胖、年齡、吸菸、性別和社會經濟狀況）的資料進行統計校正，可以在一定程度上減少能量低報的混雜效應。

此外，利用一些新方法，比如將食物頻率調查問卷和多個 24 小時飲食回顧法相結合，來收集原始攝食資料，能減少此種誤差，但是這種方法很少被納入研究方案[4,5]。

在使用飲食資料來制定政策的其他領域，如飲食化學暴露領域，已經成功透過數值試驗，確定了人類暴露於食源性化學品的不同模型的優缺點。而且這些方法可能對使用資料庫做營養學研究具有一定的價值[6]。

一些營養學家認為，能量攝入低報使能量攝入資料存在根本瑕疵，因此應該徹底停止這類資料的使用[7]。

儘管自我報告資料總會伴隨著系統誤差，但是不可否認的是，無論對錯與否，這些資料都在吸菸、飲酒、身體活動、性習慣等公共健康領域起到重要作用。鑑於目前監測人群營養狀況的迫切需求，不再從受試者身上收集飲食資料是不太可能的[8]。

因此，迫切需要研究者們在他們的研究中提供一些定量評估的方法，來衡量能量低報對健康結果的潛在影響。並且，還需要不斷尋求能夠改進測量誤差的校正方法[9,10]。

在這一領域，我們應該承認，依賴自我報告的飲食資料是有侷限性的。相反，我們應該共同尋求能夠克服這種侷限性的定性評估方法，當然最好是儘可能消除這種侷限性。這就要求不同領域中的高水平機構進行合作，比如利用新型數字化技術、代謝組學中單一和多種生物標誌物，以及聯合使用多種不同自我報告飲食評估工具來進行研究。

鑑於自我報告的攝食量並不可靠，已經有越來越多人使用生物標誌物來評估個體中特定營養物質的營養狀況[11]。例如，用紅細胞葉酸評估葉酸、用紅細胞膽固醇酯二十碳五烯酸評估這種脂肪酸，以及用血清鐵蛋白評估鐵的狀態。

然而，儘管這些生物標誌物能用作長期營養攝入的標誌物，以區分不同營養狀況的受試者，但是他們不能完全量化攝入量。代謝組學分析最近被用於確定食物和營養攝入量[12]。然而，就食物而言，停止攝入目標食物後，尿液中對應的代謝物會很快消失，因此，源於特定食物的尿液代謝物取決於該食物的近期攝入量。

目前，那些無法產生獨特尿液代謝物的營養物質，是很難用代謝組學分析衡量其攝入量的。比如脂肪和碳水化合物，其代謝終產物會隨呼吸排出。雖然呼吸熵能告訴我們脂肪與碳水化合物被氧化的比率，但是它不能告訴我們攝入量的多少。

此外，如果脂肪的攝入量過低，可以利用體內儲存的脂肪組織進行脂肪氧化。鑑於人類 85%的能量攝入來自於脂肪和碳水化合物，用代謝組學分析來計算能量攝入是十分困難的。不過代謝組學分析可被用於識別代謝型別，或者基於已建立的飲食模式分類，利用代謝組對代謝圖譜進行聚類分析。

最近，一次美國國家衛生研究院（National Institutes of Health）研討會指出，幾個使用代謝組學資料作為生物標誌物的領域急需提高。其中一個要求是“進行更大規模的控制性飲食研究，在不同人群中測試不同的食物和飲食習慣，以鑑定通用的候選生物標誌物[13]。”假如要開發鑑定營養物質攝入的生物標誌物，這一領域應當被優先考慮。

④ 飲食模式

最終，營養學建議將集中在食物水平上，而不是營養物質水平。

飲食模式也很少在飲食水平開展研究，然而飲食水平的研究有助於我們理解食物之間的聯絡。比方說，如果發現乳製品攝入量與心血管疾病之間存在關聯，也可能會發現乳製品攝入量較高與其他食物攝入量較低存在關聯。

有少量研究已經研究了食物與食物之間的關聯，他們表明，在建立以食物為基礎的膳食指南時，的確不能忽視這種關聯性。一項研究指出，鹹味零食與軟飲攝入量密切相關，白麵包與黃油攝入量密切相關。與之相反，水果和蔬菜攝入量相關性很弱[14]。

如果沒有這些資料，就很難證明單一食物或是某一類食物對任何健康結果有獨特影響。收集飲食攝入模式的資料並建立代表不同飲食習慣的模式是有可能的。如果上述資料能與代謝組學分析結合，飲食及相關代謝組學分析研究進展將成為人類營養流行病學研究的一個重要元素。

一份美國國家科學院（US National Academies of Science）和工程與醫學科學院（Engineering and Medicine）聯合公報指出，一個能更廣泛、更具體地解釋可變性和不確定性的隨機系統模型，將會是更可取的，因為做出儘可能透明、適用和穩健的膳食建議，才能提高對涉及食物成分和食用可變性的複雜系統的解釋力度[15]。

在圖 1 中，我們列出了一個整合了基於飲食模式和代謝組學分析去滿足個性化營養需求的設想。

圖. 該合作專案首先將由多個研究中心透過電話或網際網路等方式對飲食模式進行調查，並在餐廳等地收集資料。對資料進行深度挖掘，以識別最常見的基於食物的飲食模式。為每個飲食模式設計一個時長 10 天的選單，以開展居民膳食干預研究。在多個國際機構的支援下，受試者輪流接受部分或全部的飲食干預，並採集血樣和尿液進行代謝組分析。然後建立代謝組的資料庫，其中，不明飲食模式的個體的樣本被分配為特殊的飲食模式。最終得出營養建議，建議可以是通用的，也可以是個性化的。

⑤ 擁抱暴露組學

與所有的流傳病學相似，營養流傳病學，也主要依賴於使用統計模型來校正資料，排除干擾因素的影響。干擾因素包括年齡、性別、BMI、吸菸和酗酒習慣、未知病因的疾病家族史、身體活動和社會經濟狀況，然而，這些干擾變數可能不能完全涵蓋調查中兩組中存在的所有真實差異。

一項關於心肌梗塞後服用魚油的研究中，大量的受試者採訪顯示了幾種通常不會在這種統計校正中考慮的干擾因素[16]。

相比於那些沒有服用魚油的人，在心肌梗塞後服用魚油的往往是白種人、已婚、經濟狀況良好、有健康保險且接受較好高等教育的人士，並且這些人更有可能會參與心臟康復訓練，但是很少有酗酒史。

在魚油和心臟病研究領域，通常不會把這些潛在的干擾因素差異考慮到資料的統計校正中，因此需要鼓勵更多研究來審視營養流行病學中干擾因素的問題[17,18]。

這就引發了一個問題：在營養流行病學中如何全面涵蓋干擾因素？近來，研究者們越來越關注這一領域中的暴露組資料。正如基因組繪製了個體的所有基因資料，暴露組理論上涵蓋了個體暴露在環境中所有可能的環境因素。

在美國，營養流行病學專家會定期使用來自國家衛生和營養評估調查（National Health and Nutritional Evaluation Survey，NHANES）的資料。只不過，許多學者只使用一些標準干擾因素，比如吸菸和身體活動。NHANES 有大量關於環境暴露組的資料，但是在營養流行病學背景下它們卻被忽視了。

最近一項探究了 NHANES 在 1999~2000、2001~2002、2003~2004 和 2005~2006 這四個時期調查的研究，分析了每個時期的營養物暴露、汙染物暴露和病原體暴露的關聯[19]。在這四個時期中，共發現了 81937 種關聯。至少在四個時期中重複兩次的有 2656 種關聯，並且該研究還構建了暴露組生態圈。

這些相關係數的中位數是 0.5（四分位間距為 0.39~0.64），這顯示出營養物質、汙染物和病原體的單一暴露之間以及這些暴露和 2 型糖尿病的相關水平均非常可觀。

這些研究強調，在營養流行病學中，我們需要更全面地尋找潛在的干擾因素[20]。要想充分記錄暴露組，需要一個人從出生以來的資料和家族史資料。這將是一個遠比人類基因組更密集、更復雜的資料庫。雖然目前還無法實現，但是必須現在就開始全面調查不同流傳病學群體中受試者所經歷的歷史事件。

無論營養流行病學中使用的暴露組學綜合性如何，因果性和效果仍然是棘手的問題。

⑥ 關聯性和因果關係

現代流行病學發展伊始，為評估流行病學研究確定因果性的效力，奧斯汀·布拉德福德·希爾（Sir Austin Bradford Hill）定義了九大準則：相關性的強弱、一致性、特異性、時間序列、劑量-效應關係、合理性、條理性、實驗證據和類比性。

而在營養流行病學中，其中五個布拉德福德希爾準則應該被重點關注，分別是：一致性、相關性強弱、劑量-效應關係、合理性和時間序列。

然而在飲食和疾病研究中，很少有能夠同時滿足五個準則或是一個都不滿足的研究出現，在一篇論文中，作者表示：“我們認為，儘管傳統的因果標準有所不足，但其對於制定公共衛生建議仍然具有重要意義。儘管如此，我們也認為在絕大多數情況下，不可能僅憑這些標準就為公共衛生決策制定一套單一的規則[21]。”

越來越多學者使用薈萃分析來評估研究結果的一致性，但是薈萃分析雖然能減少抽樣誤差，卻會累積偏差值[22]。例如，人們普遍認為維生素 D 的迴圈水平和肥胖之間相關。雖然一項對觀測資料的薈萃分析結果顯示，肥胖與迴圈維生素 D 含量水平低相關，但是另一項使用孟德爾隨機化研究顯示，兩者並無相關性[23,24]。

通常情況下，薈萃分析被認為是對給定主題的決定性評估過程，是透過純粹的科學探究，形成風險管理的結論，是一個純粹的制定政策的過程。

收集人類營養學的科學資料就是風險評估的一種形式。實際上，使用這種資料來制定政策也是一種風險管理。通常，在政策建議遵循科學資料的營養學中，這如同孿生般的兩個過程是混在一起的。

因此，在人類營養學領域，負責風險管理中一方的科學工作者們，有責任確保另一方人員——即制定政策的風險管理者們已經充分評估了擺在他們面前的資料的優缺點。

因此決策者們需要在制定公共衛生營養政策的決策中借鑑已經建立好的框架[25]。從營養學到氣候變化，在很多科學領域中，我們必須接受不完美的資料。但是，對這種缺陷以及對政策和立法的影響保持清醒，並且能不加掩飾地說明侷限性是十分必要的。

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原文連結：http://www.nature.com/articles/s43016-020-0073-2

作者｜Mike Gibney, David Allison, Dennis Bier & Johanna Dwyer

編譯｜李嘉秋