GABA能中間神經元在大腦高階功能中起著關鍵作用，同時星形膠質細胞與突觸相互作用，也被認為是調控興奮性突觸傳遞的元件。然而，目前對於GABA能中間神經元和星形膠質細胞是如何相互作用並促進複雜行為的穩定表現，在很大程度上依然是未知的。

在2020年12月7日nature neuroscience上線的文章中，西班牙馬德里國家委員研究會的Sara Mederos等人揭示了星形膠質細胞作為皮層抑制迴路的中樞性作用，為理解皮層資訊處理和持續目標導向性行為提供了新的方向。

研究人員發現，基因敲除內側前額葉皮質星形膠質細胞中的GABAB受體，改變了皮層神經元的低γ波振盪和放電特性，從而影響了目標導向行為。之後用褪黑素刺激星形膠質細胞，可恢復工作記憶缺陷。此外，在野生型小鼠中，經褪黑素啟用的星形膠質細胞可增強皮質神經元的放電頻率和γ振盪，並改善認知能力。

GABA能中間神經元是精確調控神經網路和動物行為的基礎，其和興奮神經元之間的精確的、同步的活動對工作記憶、認知靈活性、注意力和社會互動等多個個體能力至關重要。其中決策行為是一個經過深思熟慮的過程，需要考慮每種選擇的利與弊，這一過程涉及到大腦中不同的區域。值得注意的是，與興奮性神經元的快速反應相比，GABA能中間神經元控制決策的過程發生在更大的時間尺度上，這種時間尺度與內側前額葉皮層(mPFC)和皮層下區域的協調有關。

此外，星形膠質細胞對行為相關反應的影響也正在被瞭解。星形膠質細胞一方面透過釋放活性物質，從結構到功能層面對周圍突觸可塑性產生影響，進而在突觸傳遞和可塑性中發揮相關作用，另一方面，星形膠質細胞也可以透過GABA轉運體和受體感知突觸釋放的GABA，對不同神經元亞型做出應答。目前GABA能和興奮性神經元之間的相互作用是研究最多的通路之一，然而星形膠質細胞- GABA能神經元的調控及其行為結果仍然不清楚。

在本研究中，作者研究了星形膠質細胞是否積極參與控制行為的資訊處理，並分析了特異性敲除mPFC星形膠質細胞中的GABABRs 後(GFAP/PFCΔGb小鼠)，GABA能星形膠質細胞的訊號功能。透過結合突觸電生理學、鈣離子成像、光遺傳學操作和慢性神經元記錄，研究人員發現mPFC腦區星形膠質細胞中GABABR訊號的缺失會導致與決策和工作記憶能力相關的認知障礙。

透過下調mPFC中星形膠質細胞GABABR訊號改變決策能力和神經元同步性。

具體來說，研究人員發現GFAP/PFCΔGb小鼠在強制交替任務（forced alternation task）中表現出額葉皮層環路動力學改變，γ振盪功率降低，興奮性和抑制性神經元放電失調。

相反，透過光遺傳學選擇性地刺激mPFC星形膠質細胞可以逆轉GFAP/PFCΔGb小鼠出現的認知障礙，並改善了野生型小鼠的決策能力，從而證明星形膠質細胞能夠微調皮層環路的活動，進而調控動物基礎行為。

星形膠質細胞中GABABR的缺失會損害控制目標導向行為的神經元放電模式。

大量前期文獻提示，PV中間神經元對γ波振盪的產生和行為任務的正確執行至關重要，故而研究人員發現PV中間神經元透過GABABR啟用星形膠質細胞網路，進而驅動mPFC主細胞(principal cells，PCs)抑制性突觸傳遞增強。且這種促進作用似乎依賴於星形膠質細胞釋放的穀氨酸和I型代謝性穀氨酸受體(mGluR1s)的突觸前啟用。

值得注意的是，在類似的光刺激方案下，透過選擇性刺激mPFC腦區的PV神經元訊號可以誘導行為障礙。但是，直接光啟用GABA能神經元並不能恢復星形膠質細胞中GABABR缺失引起的認知功能障礙。

星形膠質細胞的選擇性啟用改善目標導向行為。

總之，本研究揭示了星形細胞訊號在認知功能中的重要作用，並驗證了皮層神經元和星形膠質細胞間GABA能功能單元的存在，為理解mPFC調控目標導向性行為提供了新思路。考慮到GABA能神經元亞型的多樣性及其在皮層訊號處理中的作用，未來的研究可以致力於揭示mPFC中間神經元-星形膠質細胞對神經編碼的特異性作用。

參考資訊：

Mederos, S., Sánchez-Puelles, C., Esparza, J. et al. GABAergic signaling to astrocytes in the prefrontal cortex sustains goal-directed behaviors. Nat Neurosci 24, 82–92 (2021).

校審：Simon（brainnews編輯部）