責編丨酶美端粒是染色體兩端的“保護帽”，對於調控細胞衰老與腫瘤發生非常重要。端粒具有典型的異染色質結構，有助於維持染色體的穩定性和抵抗環境壓力。近來研究發現，端粒結構受到內在與外部環境的調控，比如代謝水平、營養缺乏等【1,2】。然而，在這些壓力條件下，端粒異染色質結構動態調控的分子機制尚不知曉。

1月26日，湖北大學生命科學學院、省部共建生物催化與酶工程國家重點實驗室李珊珊/餘希嵐教授課題組在Nature Communications線上發表文章：“Metabolic regulation of telomere silencing by SESAME complex-catalyzed H3T11 phosphorylation”，揭示了丙酮酸激酶複合物SESAME透過催化組蛋白H3T11的磷酸化，調控端粒異染色質結構的分子機制。

李珊珊/餘希嵐教授課題組長期致力於研究糖代謝調控衰老與腫瘤發生的表觀遺傳機制。丙酮酸激酶複合物SESAME是李珊珊教授於2015年在Jerry Workman實驗室純化並鑑定的一種由糖代謝酶組成的蛋白酶複合體，以丙酮酸激酶為催化亞基，透過磷酸化組蛋白H3T11來調控基因表達和增強細胞抵抗氧化應激壓力的能力【3】。既然端粒異染色質結構受到代謝的調控，那麼SESAME是否能夠影響端粒結構呢？在本研究中，餘希嵐教授和研究生張世豪從SESAME在染色體上的結合模式入手，發現SESAME不僅在基因內部有結合，而且在端粒異染色質上也有明顯的結合。SESAME透過磷酸化端粒附近的組蛋白H3T11來促進SIR（沉默資訊調節蛋白複合物）在端粒的結合，從而維持端粒的異染色質結構。進一步研究發現，SESAME催化的組蛋白H3T11磷酸化可阻止Sir2蛋白出核被自噬降解。同時，SESAME催化的H3pT11可直接抑制自噬相關基因的表達，進一步阻止了自噬介導的Sir2降解，維持了端粒結構的完整。本研究還發現在衰老過程中，SESAME複合物的活性下降，H3T11磷酸化相應地下降，導致自噬升高，Sir2被降解以及端粒異染色質結構的破壞，最終加快細胞的衰老程序。

圖 SESAME催化的H3T11磷酸化調控端粒異染色質結構的分子機制。

該研究首次發現了位於細胞核的Sir2蛋白可被自噬降解，揭示了在衰老過程中，糖代謝調控端粒異染色質結構的表觀遺傳學機制，為代謝干預衰老提供了重要的理論依據。

原文連結：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-20711-1

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參考文獻

1. Wang, J., Jia, S. T. & Jia, S. New insights into the regulation of heterochromatin. Trends Genet. 2016, 32:284–294.2. Ruault, M., De Meyer, A., Loiodice, I. & Taddei, A. Clustering heterochromatin: Sir3 promotes telomere clustering independently of silencing in yeast. J. Cell Biol. 2011, 192:417–431.3. Li, S. et al. Serine and SAM responsive complex SESAME regulates histone modification crosstalk by sensing cellular metabolism. Mol. Cell 2015, 60:408–421.