責編 | 酶美

肉瘤惡性程度高、異質性高、預後差，是臨床治療中比較棘手的惡性腫瘤之一，包括後腹腔軟組織肉瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤、甚至上皮來源的肉瘤樣分化等，放化療療效欠佳，手術是治療肉瘤最主要的手段，但單純行手術治療的肉瘤患者，其術後區域性複發率高、易發生遠處轉移。近年來，越來越多的研究聚焦於肉瘤腫瘤幹細胞，其與腫瘤復發、轉移、化療耐藥等生物學行為密切相關，因此在深入研究腫瘤幹細胞介導肉瘤侵襲性生物學行為的基礎上，聯合化療和靶向腫瘤幹細胞的治療方式可能為肉瘤治療提供新的策略。

近日，由海軍軍醫大學王林輝教授、東部戰區總醫院泌尿外科曲樂、周文泉教授、葛京平教授團隊、長征醫院骨科周許輝教授、東部戰區總醫院腫瘤科褚曉源教授、骨科周光新教授等多家單位共同在Science Advances發表針對肉瘤的新型治療策略：Genome-wide CRISPR-Cas9 screen identified KLF11 as a druggable suppressor for sarcoma cancer stem cells。該課題進行了噻唑烷二酮類口服降糖藥聯合化療治療多器官肉瘤的生物學機制探索和預臨床研究。

研究人員利用CRISPR-CAS9文庫篩選出轉錄因子KLF11可以顯著抑制肉瘤腫瘤幹細胞的乾性特徵。機制上，KLF11可以與YAP/TEAD結合，透過招募SIN3A/HDAC抑制組蛋白乙醯化，從而發揮對YAP/TEAD轉錄活性的抑制作用。

研究發現噻唑烷二酮類口服降糖藥可以特異性引起肉瘤腫瘤幹細胞中KLF11啟動子區的去甲基化，從而啟用KLF11，發揮對肉瘤幹細胞的抑制作用，而小鼠體內實驗證明化療聯合噻唑烷二酮類口服降糖藥可逆轉肉瘤的化療耐藥性。臨床資料則表明腫瘤組織中KLF11低表達的肉瘤患者對化療治療反應性差。

該研究證實了噻唑烷二酮類口服降糖藥新的作用靶點KLF11，並揭示出其對應的細胞及分子機制，為肉瘤治療提供了新的腫瘤幹細胞治療靶點。作為一種臨床常用藥物，噻唑烷二酮類口服降糖藥或能很快地被轉化應用於多器官肉瘤的化療聯合藥物治療，具有良好的臨床轉化前景。“老藥新用”，是指現有臨床應用藥物新用途的探索發現。相對新藥研發而言，“老藥新用”成本低、花費少、耗時短，是藥物研發的一大熱點。近些年，有許多藥物在經過科學驗證後被賦予了新的治療用途，在疾病治療中煥發出新的活力。本課題正是“老藥新用”科學研究的典型案例。

原文連結：https://advances.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/sciadv.eabe3445