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人類的祖先從非洲誕生，又走出非洲擴散到世界各地。尼安德特人曾與人類祖先在時空軸上並存，他們之間的雜交如何發生，又如何影響現代人類的進化過程？古DNA的存在或許能幫助科學家們破譯演化之謎。

隨著研究人員在化石中提取到DNA，人類的起源歷史變得愈加清晰。現代人類、尼安德特人和丹尼索瓦人的共同祖先大約生活在50萬年前。當現代人類的祖先仍在非洲生存時，進化成為尼安德特人的族系來到了歐亞大陸，佔領了歐洲、中東和亞洲的一部分割槽域。大約十萬年前，現代人走出非洲，與尼安德特人接觸併發生雜交，直至約三萬年前尼安德特人滅絕。準確鑑定現代人基因組中的尼安德特成分能使我們更好地認識現代人祖先與尼安德特人的雜交歷史以及獲得其在功能、進化和表型上的重要意義。已有研究發現，非非洲人基因組中含有約2%的尼安德特成分。值得注意的是，東亞人比歐洲人多20%的尼安德特成分。包括人口和選擇的相互作用、非雜交族群的稀釋作用以及多次雜交在內的多種模型都被提出用以解釋這一現象。

2020年1月30日，普林斯頓大學Joshua Akey團隊在Cell上發表文章Identifying and interpreting apparent Neanderthal ancestry in African individuals ，提出一種全新的基因組鑑定方法（不使用“非雜交”群體作為參考基因組）——IBDmix，對千人基因組2504個不同族群的現代人資料進行分析，首次在非洲人中鑑定尼安德特序列，同時對非非洲人群體重新分析，拓展、更新現代人群的尼安德特成分圖譜，並探索發現適應性雜交對人類進化及現代人表型變異的作用和影響。

鑑定現代人基因組中的尼安德特成分，需要能夠區分來自雜交的真實尼安德特序列與源於共同祖先的ILS（imcomplete lineage sorting）序列。已有鑑定方法，例如S*和CRF等，都通過利用“未與尼安德特人發生雜交”的現代人蔘考基因組——通常為非洲人群（YRI）——控制由於ILS序列存在而產生的假陽性。與此不同的是，IBDmix基於identity by descent（IBD），並不使用現代人蔘考基因組，而是通過控制計算的IBD概率值和雜交序列長度降低假陽性。多種模擬分析證明IBDmix在FPR、FDR、power等多項指標中表現優異，並比前人方法S*功效更高（圖一）。

圖一

隨後，通過利用IBDmix對千人基因組資料分析，研究人員首次在5個非洲族群裡發現超出預計的尼安德特成分（從ESN中16.4Mb／人到LWK中18.0Mb／人）。特別地，非洲人中鑑定的尼安德特序列94%與非非洲人的尼安德特序列重合。而非非洲人中，東亞人（55Mb／人）與歐洲人（51Mb／人）的差異也從前人發現的約20%降到8%（圖二）。

圖二

為了進一步分析非洲人中鑑定出的大量尼安德特序列，研究人員首先通過IBDmix鑑定出非洲人中僅含有少量丹尼索瓦成分，排除掉方法的系統誤差。同時，在null model（僅發生尼安德特人與非非洲人的雜交）下，IBDmix僅獲得極低的非洲人的尼安德特成分，證明真實資料中非洲人的訊號不是源於共同祖先的ILS序列。而在另兩種模型中，IBDmix皆可獲得相當量的非洲人訊號。這兩個模型在基礎雜交事件之外，分別還有歐洲人回遷到非洲和早期走出非洲的現代人到尼安德特人的基因流動這兩個事件。研究人員進一步分析了這兩種模型與真實資料中不同群體的尼安德特序列，通過區分不同情況下雜交序列長度分佈、非洲人與非非洲人共有的雜交序列在非洲人中的頻率，以及去除非洲人與非非洲人共有序列前後東亞與歐洲人的序列比例這三個特性，發現真實資料的結果來自歐洲人回遷到非洲和早期走出非洲的現代人到尼安德特人的基因流動這兩個事件的共同貢獻，從而提出一個混合模型，涵蓋尼安德特人與非非洲人雜交、歐洲人回遷到非洲和早期走出非洲的現代人到尼安德特人的基因流動這三大事件（圖三）。

圖三

隨後，研究人員進一步通過計算非洲人中歐洲人成分與尼安德特成分的重合比例，比較非洲人中東亞成分與尼安德特成分的重合比例，得出將尼安德特成分帶到非洲的回遷來自於歐洲人祖先而非東亞人這一結論（圖四）。

圖四

先前基於“未雜交的現代人蔘考基因組”的方法（S*等）發現，尼安德特成分在東亞人中比在歐洲人中多20%。然而，IBDmix的結果只顯示兩者之間8%的差異。為弄清這一差別，研究人員首先將非非洲人中與非洲人共有的尼安德特序列去除，這一手段模擬了前人方法利用參考基因組的原理，結果東亞人與歐洲人的差異擴大到了18%，進一步證明兩者之間的差異變化是源於它們各自與非洲人之間的共有序列存在。其次，歐洲人與非洲人特異性共有的序列（歐洲人與非洲人共有、但並不在東亞人與非洲人之間共有）佔歐洲人雜交序列的7.2%，相比之下，東亞人與非洲人特異性共有序列僅佔東亞人雜交序列的2%。再次，對S*的測試顯示，增加所用的參考基因組數目（非洲人群樣本量）會顯著降低鑑定的非非洲人中尼安德特成分。而只要樣本量大於10，S*就會得出東亞人與歐洲人中平均尼安德特成分差異大於20%的結論。這些證據皆顯示，已有的東亞人與歐洲人的尼安德特成分差異大是源於未算入由於歐洲人祖先回遷至非洲這一事件導致的共有序列存在（圖五）。

與尼安德特人雜交使得現代人在進化中獲得適應性變異。研究人員通過分析IBDmix資料集，尋找群體水平上高derived allele frequency同時與尼安德特allele吻合的單倍型序列，從而發現此類適應性雜交的證據。總的來說，作者發現人類基因組上一些與免疫功能以及面板毛髮表型相關的尼安德特DNA有明顯的進化適應性特徵。例如，歐洲人中高頻率的位點TLR/6/10，能夠幫助血細胞鑑定抗原。而非洲人中高頻的位點IFNLR1與病毒感染相關、DDB1則與紫外放射敏感度相關（圖六）。

圖六

總之，該研究表明研究現代人中的古老型人類成分時，走出非洲（Out-of-Africa）和進入非洲（In-to-Africa）這兩類擴散都必須被考慮計算在內。目前已分析的每一個現代人都擁有尼安德特成分，無論是非非洲還是非洲人。而與尼安德特人的基因流動很可能存在於每一個現代人的基因組裡。作者期待獲得更多全面的世界各個地區的樣本，尤其是非洲一些被低估和未被深入研究的族群，從而進一步探索人類進化歷史程序。

該工作中博後陳璐為第一作者，畢業博士Aaron Wolf為共同第一作者。陳璐曾於復旦大學金力及張鋒老師實驗室學習，目前為普林斯頓大學博士後。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.012