02 月 02 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：肺炎，IBD，治療，艱難梭菌感染，壞死性凋亡，杯狀細胞，ILC，T細胞。
Science子刊：詳解菌群在肺炎中的作用（綜述）Science Translational Medicine——[16.304]
① 上呼吸道和腸道定殖的健康菌群產生細菌素、抗菌肽等抑制病原體定殖，併產生短鏈脂肪酸等調節免疫反應，進而預防肺炎；② 慢性呼吸道疾病、抗生素治療及重症監護程式可降低上呼吸道和腸道菌群多樣性，破壞定殖抗性和免疫應答，增加肺炎易感性；③ 菌群的個體差異及可影響抗菌免疫應答，而年齡相關的菌群變化可能增加嬰幼兒和老年人的感染風險；④ 窄譜抗生素、益生菌/益生元/合生製劑、菌群移植可恢復定殖抗性及免疫應答，以降低肺炎風險。
【主編評語】
【原文資訊】
The microbiota in pneumonia: From protection to predisposition
2021-01-13, doi: 10.1126/scitranslmed.aba0501
抗TNF治療IBD的25年：經驗與展望（綜述）Gut——[19.819]
① IBD小鼠模型的炎症黏膜中存在大量的TNF；② 英夫利昔單抗可有效緩解CD及UC，分別於1998年及2005年被批准用於治療CD及UC；③ 可皮下注射的阿達木單抗也可有效緩解CD及UC，且對於對英夫利昔單抗不應答的CD患者有效，免疫原性也小於英夫利昔單抗；④ 賽妥珠單抗、格利木單抗的陸續開發進一步促進了抗TNF治療的研究，但並非所有抗TNF分子在IBD患者中均具有同樣效價（如依那西普）；⑤ 對IBD的抗TNF治療日漸完善，但仍存在免疫原性、安全性等問題。
【主編評語】
【原文資訊】
25 years of anti-TNF treatment for inflammatory bowel disease: lessons from the past and a look to the future
2021-01-21, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320022
質子泵抑制劑可能降低英夫利昔單抗對克羅恩病的療效Gut——[19.819]
① 納入5項隨機對照試驗進行薈萃分析，總結PPI對英夫利昔單抗在IBD中的療效的影響；② 共涉及1036名接受英夫利昔單抗治療的IBD患者，其中147名患者同時接受PPI治療，889名患者未接受PPI治療；③ 同時接受PPI治療的患者的30周緩解率僅為30%，顯著低於未接受PPI治療的患者的49%；④ 上述差異僅在克羅恩病（而非潰瘍性結腸炎）患者中存在，考慮54周緩解率時得到的結果類似；⑤ 同時接受PPI治療的患者的住院率更高（15% vs. 8%）。
【主編評語】
來自Gut上發表的一項薈萃分析，總結了5項隨機對照試驗（共涉及1036名接受英夫利昔單抗治療的IBD患者）後發現，對於同時接受質子泵抑制劑（PPI）治療的患者，其30周及54周緩解率均顯著低於未接受PPI治療的患者，而這一差異僅在克羅恩病患者中存在。（@szx）
【原文資訊】
The influence of proton pump inhibitor therapy on the outcome of infliximab therapy in inflammatory bowel disease: a patient-level meta-analysis of randomised controlled studies
2020-12-17, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321609
5-氨基水楊酸治療結腸炎的機制mBio——[6.784]
① 在DSS誘導的結腸炎小鼠模型中，5-ASA可透過啟用腸道上皮的PPAR-γ訊號，從而緩解結腸炎；② DSS誘導的結腸炎與腸道上皮低氧環境的缺失相關，後者導致大腸桿菌在腸腔中的有氧呼吸依賴性擴增；③ 5-ASA透過啟用腸道上皮的PPAR-γ訊號，以重塑腸道上皮的低氧環境，從而抑制大腸桿菌的擴增；④ 在腸道上皮細胞特異性缺失PPAR-γ的小鼠中，5-ASA無法抑制炎症、恢復腸道上皮低氧環境及抑制大腸桿菌擴增。
【主編評語】
5-氨基水楊酸（5-ASA）是一種PPAR-γ激動劑，是治療潰瘍性結腸炎的一線藥物，但其抗炎機制尚未完全明確。來自mBio上發表的一項最新研究，發現5-ASA可透過抑制腸道上皮細胞的PPAR-γ訊號，恢復腸道上皮的低氧環境以減少大腸桿菌的有氧呼吸依賴性擴增，從而緩解DSS誘導的小鼠結腸炎。（@szx）
【原文資訊】
5-Aminosalicylic Acid Ameliorates Colitis and Checks Dysbiotic Escherichia coli Expansion by Activating PPAR-γ Signaling in the Intestinal Epithelium
2021-01-19, doi: 10.1128/mBio.03227-20
Nature子刊：艱難梭菌感染腸道，誘導腸炎的機制Nature Communications——[12.121]
① 毒素基因TcdR缺陷的艱難梭菌（CD）感染小鼠後相比較野生型菌株定植慢，造成腸炎症狀較輕；② 腸炎顯著改變CD轉錄組和代謝途徑，表現在糖利用基因上調，氨基酸攝取基因上調，合成基因下調，拮抗抗菌肽基因CDD下調等；③ CD毒素誘導腸組織高表達細胞外基質蛋白水解酶，降解膠原蛋白和細胞外基質，為CD生長提供碳源和氨基酸；④ CD毒素抑制腸道擬桿菌在內的其他菌群的生長，改變腸道菌群結構；⑤ CD透過毒素介導感染的機制是高度保守的。
【主編評語】
艱難梭菌（CD）是一種人類的腸道致病菌。臨床IBD患者在經抗生素治療後，易出現CD感染，從而導致偽腸膜炎。但是，目前對於CD是如何實現感染，並改變腸道菌群結構的機制尚不明確。近期，一篇發表在Nature子刊Nature Communication上的研究工作顯示，CD毒素對於其導致腸道感染和一系列腸道生理和微環境的改變具有重要的意義。透過構建CD毒素基因TcdR缺失突變體，經感染小鼠後比較發現，CD毒素可以有效誘導宿主高表達細胞外基質水解酶，水解細胞外基質，同時腸道炎症使得CD的代謝生理特性發生改變，可以有效利用宿主水解腸道細胞外基質的成分生長。此外，CD毒素可以抑制腸道菌群中其他菌的生長，從而改變腸道菌群結構。這一結果從病理機制上詳細闡釋了CD感染，為臨床干預相關疾病提供了重要的證據。（@Zhonghua）
【原文資訊】
Clostridioides difficile exploits toxin-mediated inflammation to alter the host nutritional landscape and exclude competitors from the gut microbiota
2021-01-19, doi: 10.1038/s41467-020-20746-4
國內團隊揭示壞死性凋亡或參與腸道損傷Cell Death and Disease——[6.304]
① LPS刺激豬空腸出現典型的細胞壞死現象，壞死訊號蛋白、線粒體蛋白和HMGB1的表達均增高，並伴有形態損傷；② LPS刺激使消化和屏障功能受損，空腸雙糖酶活性較低，空腸緊密連線蛋白表達降低；③ LPS刺激後，仔豬血清和空腸也能動態誘導TNF-α、IL -1β和IL-6等促炎細胞因子表達；④ 壞死抑制因子nec-1預處理可以抑制壞死性凋亡，並逆轉上述LPS的刺激作用；⑤ 壞死性凋亡存在並導致LPS誘導的腸損傷，Nec-1可能對敗血症期間的腸損傷有預防作用。
【主編評語】
壞死性凋亡是一種新的程式性細胞死亡，兼具凋亡和壞死的特徵，在多種生理和病理過程中有重要作用。武漢輕工業大學的劉玉蘭團隊在Cell Death and Disease發表文章，在模擬敗血症的腸道損傷仔豬模型中觀察到壞死性凋亡現象，並導致腸道損傷，抑制壞死性凋亡可減少腸道損傷，或可作為敗血症期間預防腸損傷的治療靶點。（@愛的抉擇）
【原文資訊】
Necroptosis is active and contributes to intestinal injury in a piglet model with lipopolysaccharide challenge
2021-01-11, doi: 10.1038/s41419-020-03365-1
LRRC26調控小鼠BK通道啟用，預防結腸炎PNAS——[9.412]
① 利用熒游標記MUC2，從而標記小鼠結腸的單個杯狀細胞(GCs)，發現小鼠結腸GC具有LRRC26相關的BK通道（鈣和電壓啟用的鉀通道）；② 在缺少LRRC26的情況下，GC中存在BK通道，但在生理條件下不會被啟用，而MUC2陰性細胞完全缺乏BK通道；③ 靜息生理條件下，LRRC26相關的BK通道參與跨上皮電流；④ 敲除LRRC26或BK成孔α亞單位可顯著提高小鼠對DSS誘導結腸炎的易感性；⑤ GC中，LRRC26相關的BK通道所維持的正常鉀通量具有抗小鼠結腸炎的保護作用。
【主編評語】
杯狀細胞（GCs）是腸上皮的特化細胞，對粘膜內穩態起著重要作用。GCs的功能之一是產生和分泌MUC2，MUC2是一種粘蛋白，形成覆蓋上皮的腸粘液層的支架，並將腸腔病原體和共生微生物群與宿主組織分離。多種離子通道和轉運體被認為對MUC2分泌有影響，但調節GC功能的具體細胞機制仍不完全清楚。富含亮氨酸重複序列的蛋白26（LRRC26）可調節已知的鈣離子和電壓啟用的K+通道（BK通道），其特異定位於腸道內的分泌細胞。PNAS近期發表的文章，透過標記MUC2定位杯狀細胞（GC），發現小鼠結腸GC中具有LRRC26相關的BK通道，靜息條件下參與跨上皮電流活動，其維持正常鉀通量對小鼠結腸炎具有保護作用。（@愛的抉擇）
【原文資訊】
Goblet cell LRRC26 regulates BK channel activation and protects against colitis in mice
2021-01-11, doi: 10.1073/pnas.2019149118
腸道ILC遷移至腸繫膜淋巴結併產生IFN-γ，以應對致病菌感染Mucosal Immunology——[6.726]
① 淋巴結（LN）中的ILC是由外周組織來源的ILC補充的，ILC從腸道向腸繫膜淋巴結（MLN）轉移；② 淋巴結ILC在與組織駐留ILC有著相同轉錄特徵的而同時，表達S1PR、SELL（CD62L）和CCR7等遷移相關基因，所有ILC亞群可在淋巴內遷移；③ 沙門氏菌感染不會增加遷移ILC的數量，但改變了ILC的組成和細胞因子譜；④ 沙門氏菌感染增加了結腸引流的MLN中的RORyt+ T-bet+ ILC的比例、ILC的IFN-γ表達水平，以及IFN-γ/GM-CSF的共表達。
【主編評語】
Mucosal Immunology上發表的一項最新研究，發現在致病菌感染期間，小鼠腸道中的天然淋巴細胞（ILC）可遷移至腸繫膜淋巴結中，並在組成及轉錄譜上發生改變，增加IFN-γ的表達及IFN-γ/GM-CSF的共表達，從而對抗致病菌感染。（@szx）
【原文資訊】
Intestinal-derived ILCs migrating in lymph increase IFNγ production in response to Salmonella Typhimurium infection
2021-01-07, doi: 10.1038/s41385-020-00366-3
Cell子刊：腸道組織駐留性記憶T細胞的不同功能亞群Cell Reports——[8.109]
① 腸道移植後，受體小腸中的供體CD4+ TRM細胞及CD8+ TRM細胞可持續存在5年以上，非傳統T細胞（γδT細胞、黏膜相關恆定T細胞）無法持久存在；② 單細胞轉錄組分析揭示，根據ITGAE（CD103）及ITGB2（β2整合素）表達差異，存在2個CD8+ TRM細胞亞群；③ CD8+ CD69+ CD103+ TRM細胞產生IL-2並有著更高的細胞因子產生能力，而β2整合素+ CD69+ CD103- TRM細胞表達更多的顆粒酶；④ CD4+ TRM細胞可分為2個亞群：傳統CD4+ T細胞、調節性CD4+ T細胞。
【主編評語】
組織駐留性記憶T（TRM）細胞在感染、癌症及自身免疫中提供了關鍵的適應性免疫應答。Cell Reports上發表的一項最新研究，對腸道移植受體體內的供體來源TRM細胞的轉錄及功能異質性進行了深入分析，發現腸道CD8+ TRM細胞可分為2個亞群：產生細胞因子能力更強的CD8+ CD69+ CD103+ TRM細胞、主要表達顆粒酶的β2整合素+ CD69+ CD103- TRM細胞；而CD4+ TRM細胞也可分為傳統CD4+ T細胞及調節性CD4+ T細胞（表達IL2RA及FOXP3）2個亞群。（@szx）
【原文資訊】
Human intestinal tissue-resident memory T cells comprise transcriptionally and functionally distinct subsets
2021-01-19, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108661