羅氏製藥（Roche）正在研發的一種新型I類HBV核心蛋白變構調節劑（CpAM）RO7049389，近期負責該專案研究人員介紹其藥代動力學模型，該模型提供開發乙肝在研新藥RO7049389和確定該藥物最佳劑量提供有價值的依據。

乙肝在研新藥RO7049389，2期PK模型，提供有價值依據

機制上，乙肝在研新藥RO7049389可誘導異常的HBV核心聚集體形成，促使存在缺陷的HBV衣殼組裝，發揮抑制HBV複製意義。該化合物在臨床前模型與第1期人體臨床試驗中證明，還能夠恢復人體宿主對HBV的免疫應答反應。近日，由瑞士羅氏製藥研究和早期開發團隊和瑞士羅氏製藥公司中國研發中心的研究人員，共同研究了一種新的HBV I類核心蛋白變構調節劑RO7049389及其活性代謝物M5，分別應用於健康受試者和HBV患者中的模型研究。

上述兩類受試者在空腹和餵養條件下，分別分析了進行1次和多次/天、2次/天劑量後的藥代動力學（PK）。一個同時具備提供RO7049389和M5建模的群體藥代動力學（PK）模型，被本研究人員開發用於表徵複雜的PK資料。研究人員量化了亞洲人和非亞洲人和性別，對於RO7049389和M5 藥代動力學模型的影響，並以此推斷RO7049389在肝臟中相對於血漿中的數量。

研究結果表明，該模型預測，儘管在使用RO7049389時，對於亞洲人和非亞洲人的血漿暴露方向存在較大差異，但在肝臟暴露方向，兩者是相當的，允許使用同等劑量的RO7049389治療亞洲患者和非亞洲患者。該模型主要意義是，為今後開發新型HBV藥物和確定最佳劑量提供了有價值的依據（乙肝在研新藥RO7049389 第2期臨床試驗劑量選擇所支援的藥代動力學模型）。

該模型主要描述並重現了種群PK譜，以及RO7049389及其代謝產物在受試者之間的變異。模型顯示，一旦考慮到種族和性別的影響，這可能表明健康受試者和HBV患者之間的PK相似。乙肝病毒的宿主是人體肝臟，因此，肝臟也是該化合物作用的主要部位，肝內對該化合物劑量選擇尤其重要，因而本研人員進行該模型，併為這種已進入人體第2期臨床試驗的乙肝在研新藥，提供後續開發和確定最佳劑量進行跟蹤研究。

乙肝在研新藥RO7049389的研究進展

從國家藥監局藥品審評中心查詢可得，目前該化合物已在國內獲批臨床實驗默示許可在國內進行臨床試驗。RO7049389國內登記的2期臨床研究分別是，一項在慢性乙肝受試者中評價多種聯合治療的有效性和安全性的II期、隨機、適應性、開放標籤平臺試驗（CTR20201678）；評價RO7049389與NUC和Peg- IFN連用的安全性和有效性研究（CTR20192089）（試點醫院可見上圖，在此不作詳細介紹）。

RO7049389在國外登記的第2期臨床試驗共有3項（可自行在圖中查詢登記日期）。該化合物屬於一種靶向HBV衣殼裝配的核心蛋白變構調節劑，可誘導並引發HBV中存在缺陷部分完成裝配，進而實現對HBV複製的抑制，同時該化合物還提供慢性乙肝患者恢復自身免疫（早期研究資料證明）。衣殼抑制劑，是全球科研較為前沿的乙肝藥物作用靶點。

RO7049389是一種小分子藥物，臨床前模型顯示，RO7049389可有效抑制動物HBV感染模型中的乙肝病毒複製，包含動物體內和體外細胞測定。RO7049389的第1期臨床試驗資料表明，整體上符合安全性和耐受性。該化合物主要靶向HBV衣殼裝配進行抑制，在其第1期研究中觀察，HBVDNA與RNA均明顯下降，但對e抗原和乙肝表面抗原影響有限，因而，該化合物在上述國內外的臨床試驗中，已經進入聯合用藥階段。

關於最近於2021年2月1日，由瑞士羅氏製藥研究和早期開發團隊、瑞士羅氏製藥公司中國研發中心研究人員共同在國際期刊《Clinical pharmacology & therapeutics》發表的2期劑量選擇藥代動力學模型預測研究，研究資料和結論經過了同行的全面審查，研究人員包括Valérie coson 、Sheng Feng、Felix Jaminion、Annabelle Lemenuel‐Diot、Neil Parrott、Axel Paehler、Qingyan Bo，他們主要來自上述醫藥研究公司。