近日，美國食品藥物管理局（FDA）批准了多項與遊離 DNA（cfDNA）技術相關的專利。很多公司也開始在 cfDNA 的細分領域展開探索。這些都進一步激發了投資者對 cfDNA 的興趣，使得該技術獲得了越來越多的關注與資金支援。

遊離 DNA（cfDNA）通常指遊離於人體血液中的來自細胞的 DNA 片段，主要來自於細胞凋亡程序中片段化的 DNA、壞死細胞的 DNA 碎片、細胞分泌的外泌體等。針對這些 DNA 片段的分離、測序和分析的創新技術正在加速疾病診斷或產前基因篩查的發展。而儘早發現疾病可以改善患者預後並降低疾病管理成本。例如針對新冠病毒的 cfDNA 可以幫助醫生監測住院患者的感染程度。

專注於 cfDNA 的初創公司屬於“液體活檢”公司。“液體活檢”是一種對血液、尿液等非固體生物組織進行取樣的方法。“液體活檢”公司中的許多公司都選擇對活檢中的 cfDNA 進行測序和分析，以進行疾病監測並提出治療方法。

投資者對 cfDNA 技術表現出了濃厚興趣。CB Insights 的資料顯示，2019 年，共發生了 66 筆與液體活檢有關的投資，總額超過 16 億美元。該數字從 2018 年到 2019 年幾乎翻了一番，並在 2020 年再次大幅度增長，透過 56 筆交易完成了超過 28 億美元融資。

cfDNA 專利數量呈上升趨勢

多年來，與 cfDNA 相關的專利申請數量正在穩步增長。鑑於其擁有能夠較早發現疾病的優勢，很多參與者都希望在規模達 450 億美元的分子診斷市場中佔據一席之地。

圖 | 專利申請在過去五年不斷攀升，2020年的下降趨勢可能是專利申請和釋出的延遲所致（來源：CB Insights）

具體來說，這些 cfDNA 專利多與轉錄因子、罕見病和腫瘤等領域相關。

若按照擁有 cfDNA 專利數量進行劃分，該領域內最活躍的公司有 GRAIL、Verinata、Illumina 和 Natera。其中，Illumina 是 DNA 測序市場的最大參與者之一，該公司將基於 cfDNA 的檢測視為進入診斷領域的絕佳機會。對此，它收購了兩家頂級公司，分別是 Verinata（2013 年收購）和 GRAIL（2020 年收購）。

圖 | 擁有最多 cfDNA 專利數量的 5 家公司（來源：CB Insights）

同時，全球頂級研究機構，如香港中文大學、麻省理工學院以及博德研究所（Broad Institute）也申請了不少專利。

利用 cfDNA 進行癌症診斷

GRAIL 是利用 cfDNA 進行癌症診斷的知名參與者，擁有著最多的相關專利，這些專利大多集中在基於 cfDNA 的準確預測和檢測疾病的計算方法上。

2019 年，GRAIL 遞交了一個計算模型的專利申請，可以將 4 種不同 cfDNA 分析作為輸入值並加以分析，以建立“癌症預測分數”（cancer prediction score）。該分數可以供醫生參考，以輔助和指導其診斷和治療過程。

另一家公司 Guardant Health，開發了一種癌症診斷專利，基於成千上萬的病人資料及藥物反應資料，將機器學習應用於資料集上，為醫生提供具體的治療建議。例如，其 Guardant360x 測試可以識別已知的對特定療法有反應的非小細胞肺癌腫瘤，該測試已獲 FDA 批准。

傳染病診斷

在癌症診斷之外，cfDNA 技術也具有重要意義。比如對傳染病患者來說，更好更快的診斷技術將影響著其生死。

CB Insights 的資料顯示，到 2024 年，傳染病診斷技術的市場規模預計將達到 210 億美元。

在該領域，融資金額最高的 cfDNA 傳染病檢測公司是 Karius，該公司已從 Khosla Ventures 和軟銀等投資者處籌集了 2.4 億美元。實際上，Karius 是從斯坦福大學剝離出來的一家企業，其發明的血液檢查技術可以在 1-2 天內檢測出 1000 多種不同的病原體。該測試利用患者血液中的微生物 cfDNA，可以更早地檢測出感染情況，還能識別出實驗室中無法培養的生物。

像腫瘤領域的 GRAIL 一樣，Karius 的許多專利都圍繞資料分析而不是測序，其最新專利致力於將臨床相關病原體（即感染患者的病原體）與樣品中的汙染物病原體區分開來。

初創公司 Day Zero Diagnostics 也專注於基於 cfDNA 的傳染病診斷。該公司希望其技術不僅識別感染，而且還可以用機器學習演算法預測抗生素的耐藥性和敏感性。

產前基因檢測

產前基因檢測是迄今為止最具商業價值的 cfDNA 應用案例。透過母親血液中的胎兒 DNA，一些公司可以鑑定子宮內的基因異常。CB Insights 預測，到 2023 年，該市場規模將增長到 30 億美元左右。

在 cfDNA 專利數量榜的前 5名公司中，Natera 和 Verinata Health 均涉足這一領域，且兩家都已完成退出： Verinata 於 2013 年被 Illumina 收購，而 Natera 於 2015 年完成 IPO。

不過還有很多創業企業活躍於這一領域，比如 BillionToOne（籌集了 3000 萬美元）和 Cradle Genomics（籌集了 2500 萬美元）。

FDA 的批准讓 cfDNA 的應用前景更樂觀

美國 FDA 認證了基於 cfDNA 檢測的價值，這一點在 2020年 3 月舉行的關於用於癌症篩查的迴圈腫瘤 DNA 檢測的公共研討會上得到了證明。

此後，共有兩項基於 cfDNA 的腫瘤伴隨診斷檢測獲得批准。其中 Guardant360 CDx 於 2020 年 8 月上旬獲得批准，可用於鑑定非小細胞肺癌腫瘤中的特異性突變，進而得出患者是否適合某種特定治療的結論。

兩週後，FDA 又批准了 Foundation Medicine 的 FoundationOne CDx ，這是一種更全面的腫瘤生物標誌物測試，可用於黑素瘤肺癌、乳腺癌、結腸直腸癌和卵巢癌的診斷。

預計在未來幾年中，基於 cfDNA 的檢測將獲得更多的批准和應用。