我想，主要是因為大家的自我防護意識加強了，2019~2020、2020~2021這兩個流感季節，流感的活動度都是比較少的，但作為急性上呼吸道、急性下呼吸道感染的重要病原體，流感病毒（包括Flu-A和Flu-B）一定是需要呼吸和感染學科醫生高度警惕的。在流感季節遇到疑似呼吸道病毒感染的患者，我們一定要做好流感病毒的鑑別診斷，病毒的核酸檢測是診斷的金標準。

首先給大家介紹下流感抗病毒藥物的現狀

其實現在已經上市的、在臨床上廣泛應用的主要就是兩大類藥物，一個神經氨酸酶抑制劑（NAIs），另外一個是以巴洛沙韋（ baloxavir ）為代表的核酸內切酶抑制劑。之前所熟悉的金剛烷胺類藥物的耐藥性普遍存在，因為對甲型流感的耐藥性非常高，現在已經不作為推薦的藥物了。

這張圖給大家展示了新型抗病毒藥物詳細作用機制

我們可以看到病毒複製的過程，流感病毒主要是透過胞吞的作用進入胞內，利用宿主的核酸的合成系統來合成病毒的核酸，然後透過組裝形成完整的病毒顆粒，排出細胞，然後再去感染下一個細胞。

流感病毒一個是單鏈多截斷的RNA病毒，它的病毒複製需要宿主的合成系統，其中有一個5’端的帽樣結構需要把宿主的RNA切割一段來的作為它的病毒轉錄的一個啟動基因，這裡一個非常重要結構帽樣結構。

帽樣結構有三種蛋白成分，包括PB1、PB2、PA，這樣一個複合體同時還是RNA的聚合酶，這樣幫助流感病毒的RNA合成，這是整個病毒複製過程。

以前，神經氨酸酶抑制劑是阻斷合成病毒的釋放，現在RNA聚合酶抑制劑可以直接阻斷流感病毒的RNA的複製，包括巴洛沙韋、包括法匹拉韋，這是剛才給大家介紹的 RNA聚合酶的主要機制，大家可以從下圖看到，就是這樣一個帽樣結構，PB1、PB2、PA在流感病毒mRNA合成當中起到一個非常重要的作用。

圖：RNA聚合酶抑制劑的抗病毒機制

流感新型聚合酶抑制劑概述

現在流感新型聚合酶抑制劑在臨床中已經上市或是即將上市的主要有這樣幾個藥物，第一個匹莫迪韋，第二個是巴洛沙韋，第三個是法匹拉韋。

下圖是不同抗病毒藥物體外抗病毒EC90比較。

EC90越低，提示它的體外抗病毒活性越強，我們可以看到，在這幾個常用的抗流感病毒藥物當中，巴洛沙韋的體外抗病毒藥物活性的是最強的，其次就是神經氨酸酶抑制劑以及法匹拉韋。

其實，在抗流感病毒藥物研發過程中，需要針對不同的人群開發不同的臨床適應症，我們在臨床中碰到的流感患者包括沒有危險因素的、既往健康的輕症流感，包括有重症高危人群的輕症流感，包括高齡免疫抑制人群和有基礎疾病的患者，還有住院的流感患者，以及有呼吸衰竭的重症流感患者……所以在我們面對不同的患者時，所採用的抗流感病毒治療的策略也是不同的。

一、治療輕症流感

先來介紹下新型的抗流感病毒藥物在輕症流感中的研究進展。這項研究在日本和美國開展，入組了12歲以上的otherwise healthy，也就是既往健康的，急性流感感染患者。

患者經過臨床診斷入組進行隨機化，並採集鼻咽拭子樣本送中心實驗室檢測。20歲以上患者隨機分配至Baloxaivr、奧司他韋、安慰劑給藥；12-20歲的患者隨機分配至Baloxavir Marboxil和安慰劑給藥。（分層因素：基線症狀評分、地區）

Baloxavir Marboxil為一次口服給藥，奧司他韋每日2次，連續給藥5天。所有患者隨訪至第22天。主要終點為至症狀緩解時間；次要終點包括病毒學結果、退熱時間、以及安全性結果。

最終由 Frederick Hayden在《新英格蘭醫學雜誌》發表。

在這項研究中，主要終點是和安慰劑相比的症狀緩解時間（TTAS），即從治療開始，到患者將所有7個流感症狀（咳嗽、咽喉痛、頭痛、鼻塞、發熱或寒戰、肌痛或關節痛和疲乏）評為無或輕度至少21.5小時的時間，

在結果中，Baloxavir組的症狀緩解時間為53.7h（2.24天）；安慰劑為80.2h （3.34天），改善超過1天，具有統計學顯著差異。

另外看一下病毒學的指標，和對照組相比，Baloxavir治療這一組患者的病毒清除速度要顯著加快。

一方面，病毒清除速度加快對治療的患者本身有幫助，同時對於整個群體也是有公共衛生意義的，給予Baloxavir之後，如果病毒很快被清除了，患者再次傳播病毒的機會就會大大減少。

如上圖，巴洛沙韋還完成了和奧司他韋對照的、對於有重症高危人群的輕症流感的臨床研究，納入12歲以上，具有美國CDC定義的流感併發症高風險因素的患者人群，比如有COPD的患者、老年人等。它的主要研究終點也是臨床改善的時間。

最終，Baloxavir Marboxil組為73.2h（3.05天），安慰劑組為102.3h（4.26天），奧司他韋組為81h（3.38天）。其間也有統計學的差別。Baloxavri相對於安慰劑的改善超過1.2天，達到主要研究終點，即Baloxavir Marboxil顯著優於安慰劑。

而在乙流中，Baloxavri相對於奧司他韋的改善達到了27.1h（1.13天），具有顯著差異。相關的研究結果在2020年的10月在《柳葉刀感染病學》雜誌發表，第一作者是Michael G Ison。

二、治療重症流感

在重症流感方面，過去一年國際上做了幾個大型的臨床研究，前兩項都是由美國國立衛生研究院牽頭的。

1、高滴度免疫球蛋白治療住院流感：

這是Richard T Davey做的9個國家45家醫院參與，納入確診為流感的168名住院患者，在標準治療的前提下，1:1隨機分配到500-mL高滴度免疫球蛋白組hIVIG和生理鹽水安慰劑組，主要研究終點為治療後第7天Ordinal Scale的7等級分佈。

結論：研究假設高滴度免疫球蛋白有更好的獲益，結果發現高滴度免疫球蛋白組並不優於生理鹽水組，且有更多不良反應。兩組主要的研究終點沒有統計學的差別，p值0.33。

2、抗流感免疫血漿治療重症流感：

這項研究在在美國41個醫療中心，招募了140名NEWS2評分大於3分的住院甲型流感患者，按照2:1隨機分配到高滴度（HA抗體滴度≥1:80）血漿組（92名）和低滴度（HA抗體滴度≤1:10）血漿組（48名）。主要終點：治療後第7天Ordinal Scale的7等級分佈。結論：高滴度血漿相比於低滴度血漿並無明顯臨床獲益。

這裡需要給大家指出來的是，在這項研究中，選擇血漿時，其實是做了血漿的流感抗體檢測，治療用的血漿有高滴度的流感抗體。由此思考，我們有時在臨床中使用免疫球蛋白或血漿，以為能夠給患者帶來明顯的獲益，但我國臨床治療重症流感普遍使用幾乎沒有HA抗體丙種球蛋白，所以，我們呼籲不要再使用丙種球蛋白治療重症流感。

3、法匹拉韋（T-705）治療重症流感危重患者的藥代動力學

法匹拉韋剛剛給大家介紹了，它是一種新型抗流感病毒藥物，而且在2020年的新冠疫情中被中國藥監局緊急批准可以用於流感的替代治療，雖然法匹拉韋在咱們國內沒有做過針對輕症、重症流感的臨床研究，但是因為疫情的關係，國家藥監局對它進行了緊急批准。

我們比較感興趣在哪？就是法匹拉韋和神經氨酸酶抑制劑聯合能不能用於重症流感的治療。但在國際上，法匹拉韋的臨床研究顯示只是對輕症流感有資料，在重症流感中，法匹拉韋到底用多大劑量？其實沒有公認標準。

所以在前兩年，我們針對重症流感做了一項開放標籤、多中心、2a期研究，旨在評估法匹拉韋在重症患者中的藥代動力學和耐受性。研究方法：納入重症甲流或乙流成人住院患者(定義為PaO2 /FiO2≤300mmHg或機械通氣)，其中16例接受日本獲批的普通流感的劑量方案(第1天為1600 mg BID，第2-10天600 mg BID) 治療；19例接受高劑量給藥方案(第1天1800mg BID，第2-10天800mg BID)。主要終點是在第二次給藥後的所有時間點觀察到的谷濃度高於最小有效濃度(MEC)的患者比例。

研究結論：法匹拉韋在重症流感患者中血藥濃度無法達到穩態，法匹拉韋方案(1800/800 mg)達到目標暴露，輕症流感劑量不適用重症流感。

我們可以非常清楚的看到，高劑量組的血藥濃度要顯著高於低劑量組，但即使是在高劑量組，達到目標的血藥濃度值也不特別令人滿意。

我們目標是什麼？給藥後的所有時間點藥物谷濃度>20μg/ mL，其實大多數患者沒有達到這樣一個劑量，但是至少提醒我們，如果採用法匹拉韋來治療重症流感，應該儘可能採用高劑量治療。

4、法匹拉韋+奧司他韋 vs 奧司他韋單藥治療重症流感的療效比較。

另外我們課題組也比較了法匹拉韋+奧司他韋 vs 奧司他韋單藥治療重症流感的療效，當然這不是一個RCT研究，而是一個前瞻性的佇列研究，是以奧司他韋單藥作為對照組，觀察法匹拉韋+奧司他韋治療重症流感的療效差別。

我們可以看到聯合治療組的臨床改善率是要優於奧司他韋單藥，這個結論也是在2020年發表在了 J Infect Dis上。

三、藥物預防流感

再介紹一下關於阻斷傳播和預防。因為大家非常清楚，和COVID-19一樣，流感也是一個急性呼吸道傳染病，這是不容置疑的。所以當我們談到某個病是呼吸道傳染病的時候，顯然就是有人傳人的。

對此，我們當然可以採用透過限制社交活動、戴口罩、勤洗手預防傳播，但是有沒有可能透過藥物來阻斷傳播？

1、「阻斷傳播」和「預防」的不同概念。

阻斷傳播：預防疾病透過感染者傳播 ——把藥物給予發病的人，然後看看他是否減少了傳染給他的家人或者是同事、同學的機會。

暴露前預防：預防疾病在健康人群中發作——如果我是流感的高危人群，我預計會和患者有發生接觸，或有感染的可能，先提前用藥。

暴露後預防：預防疾病在健康人群中發作——我事先不知道自己的密切接觸者是流感患者，當我已經發生了暴露後再用藥，看看能不能阻斷髮病。

2、幾種NAIs對阻斷流感傳播效果的比較。

這是日本一項前瞻性觀察研究，納入來自1200個家庭的約3400例患者（1807例指示病例和繼發感染者），旨在評估使用NAI（帕拉米韋、奧司他韋、扎那米韋、拉尼米韋）和未治療的指示病例家庭中繼發流感的風險（secondary attack risk）。

我們可以看到按A型流感和B型流感區分，沒有用藥組的繼發的感染率是2.87%，口服奧司他韋是1.47%，靜脈的帕拉米韋是0.71%，可以看到似乎靜脈用藥的效果是最好的，而口服奧司他韋的效果是最差的。

3、NAIs暴露前預防效果尚可。

神經氨酸酶抑制劑，包括口服的奧司他韋、吸入的扎那米韋和安慰劑相比，在暴露前預防的效果都是相對來說比較滿意的（50-100%）。

4、不同抗流感病毒藥物的暴露後預防效果不同

另外也有一些研究比較了暴露後預防，這些研究大部分來自美國，都是在本世紀初完成的，我們可以看到不同的抗流感病毒藥物，主要是奧司他韋和扎那米韋，對暴露後預防的效果還是不錯的。

奧司他韋能有效預防暴露後流感：

美國一項前瞻性、隨機對照研究，納入277戶家庭接觸者(HHC，其中298例指示病例(IC)，812例接觸者，隨機分為暴露後預防組（PEP，HHC:138；接觸者：406）和對症治療組（HHC:137；接觸者：395），旨在評估暴露後預防使用奧司他韋對指示病例在HHC中的預防作用。

扎那米韋亦能有效預防暴露後流感：

美國一項雙盲、隨機對照研究，納入799戶家庭(家庭接觸者837例，321例指示病例)，家庭接觸者和指示病例中隨機給予扎那米韋和安慰劑預防，旨在評估扎那米韋對暴露後流感的預防作用。

扎那米韋在中國也上市了，但使用量不是特別高。

baloxavir也完成了一項暴露後預防（PEP）研究：

這是按照指示病例，去看他有多少家庭的密切接觸者，這些家庭密切接觸者再進行隨機分組，一組分為baloxavir組，另一組分為安慰劑組，結果顯示，與安慰劑相比，單劑量Baloxavir的暴露後預防作用顯著（1.9% vs 16.6%，校正RR：0.14, 95%CI：0.06,0.30）。Baloxavir的index患者，安慰劑組的家庭成員中，未檢測到PA/I38X變異型傳播（N=197） ；Baloxavir組的受試者，有2.7%檢測出PA/I38X替代型病毒並且對Baloxavir的敏感性降低。這項研究2020年在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了。

四、流感病毒耐藥

最後我想給大家談一點耐藥的問題，就像肺炎球菌對青黴素耐藥一樣，在抗病毒治療過程當中，流感病毒也會出現耐藥，世界衛生組織對神經氨酸酶抑制劑進行連續監測，我們可以看到確實有對奧司他韋耐藥的情況。

圖：世界衛生組織流感合作中心2012-17監測的資料

門診流感患者奧司他韋治療相關的耐藥情況：

主要的耐藥是由H275Y突變造成的，而且＜5歲兒童和A(H1N1)pdm09感染出現耐藥突變風險最高。住院流感使用奧司他韋的耐藥情況，尚未檢索到高質量文獻。

另外，雖然新型的抗流感病毒藥物瑪巴洛沙韋還沒有在中國上市，但是在國外應用的過程當中，已經發現了有敏感性下降，甚至是耐藥的情況，研究發現，兒童患者中，低齡及感染A(H3N2)亞型的兒童更易產生突變；低基線 HAI 抗體滴度更易出現突變。受樣本量限制，還不能下確切結論。

還有一點，巴洛沙韋是一天就只用一劑，所以在治療後的3~5天，它的血藥濃度相對最低的，這時候最容易出現耐藥，本來病毒滴度已經下降了，發生耐藥之後，病毒滴低度再次上升，說明什麼問題？治療失敗。

美國CDC已將二代測序作為耐藥監測的常規手段，這也是我們在未來使用這種新型抗流感病毒藥物時必須要密切觀察的監測的情況。下圖是比較不同的年齡組發生耐藥的風險。低齡組、H3N2感染的患者發生耐藥突變的機會比較大。

小結

現在比較好的是，輕症流感面臨多種不同作用機制的藥物選擇，我們因此就需要權衡療效，安全性和耐藥風險。但是對於重症流感（流感病毒肺炎伴有低氧血癥甚至呼吸衰竭）的患者尚無大家公認的抗病毒的方案金標準。

曹彬：非常感謝這位同道的提問，這確實是一個非常棘手的問題，現在對重症病毒性的肺炎，包括A型流感、B型流感，包括SARS-CoV-1、SARS-CoV-2，也包括其他的RSV病毒感染，我們一直想有個非常神奇的武器，就像在應對肺炎球菌有青黴素這樣的有效武器一樣，但是很可惜，這還是我們現在面臨的一個難題。

另一點，當病毒感染已經進展到重症的時候，抗病毒治療就只是治療的一部分，而不是全部，我們從SARS-CoV-2感染就可以非常清楚的看到，已經出現了重症COVID-19的時候，患者的病毒載量是下降的，但這時候肺的損傷或過度的免疫損傷佔了重要位置。對於重症流感來講也是這樣。

當然我們不否認，這個情況下仍有抗病毒治療的必要，但單獨使用抗病毒藥物治療，包括奧司他韋抗病毒治療、巴洛沙韋抗病毒治療、以及瑞德西韋或者洛匹拉韋/利托那韋抗SARS-CoV-2的治療就不夠了，這時需要抗病毒治療和針對宿主的治療聯合。至於未來的臨床和研究工作，我覺得可能要集中在抗病毒藥物和免疫調節藥物的聯合治療、對於重症和危重症患者的干預研究上面，謝謝。

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本文完