2021 ASCO GI學術會議再一次將視野集中到明星靶點HER2身上，自首款藥物上市以來（曲妥珠單抗，1997年），至今已有5款藥物處於上市或申報上市(單抗2個，ADC 3個)階段。近日，Enhertu被批准用於HER2+胃/胃食管交界腺癌，成為10年之後第2款在胃癌中獲批的HER2抗體類藥物（國內榮昌生物RC48獲該適應症優先審評）。在DESTINY-Gastric01研究中，Enhertu （6.4mg/kg，Q3W）在至少接受過2線治療的胃/胃食管交界腺癌患者中，顯著降低患者死亡風險（HR 0.59）,ORR 40.5% vs 11.3%，mOS 12.5 vs 8.4月。

HER2為185 KDa的跨膜糖蛋白，透過和同家族其他分子結合形成異源二聚體而活化。HER2的擴增和突變通常導致HER2蛋異常啟用（見下圖），進而引起細胞過度增殖而促進腫瘤發生。目前，針對該靶點的藥物開發包括單抗、雙抗、ADC三大類。

而在藥物研究的不斷深入中，針對HER2這一類老靶點的創新專案逐漸進入臨床並顯示出良好的早期療效，2018.11，百濟神州以＄4000萬首付和不超過＄3.9億里程碑，獲得了ZW25和ZW49在亞洲（除日本外）、澳大利亞、紐西蘭的獨家開發和商業化權利。本文重點盤點這2個百濟重金引入專案的臨床研究進展。

ZW25

為同時結合兩個非重疊HER2表位的非對稱結構雙抗（ECD4-曲妥珠，ECD2-帕妥珠表位），可透過雙重阻斷HER2訊號、增強結合並去除細胞表面的HER2蛋白、強的抗體效應功能等發揮抗腫瘤作用，為百濟從Zymework合作引進。目前，其針對膽道癌、胃癌、乳腺癌、CRC的多個癌種已開展或計劃開展臨床研究，與百濟在內的多個公司達成合作，最快預計2022年提交上市申請，如下圖。

NCT02892123：臨床I期（HER2+實體瘤）

在多個heavily pre-treated腫瘤患者中顯示出潛力療效和良好的安全性，整體ORR為40%以上，不良反應多為G1-2級。

69例HER2+實體瘤接受ZW25 (20mg/kg,Q2W或10mg/kg,Q1W)，中位治療3線，59%患者曾接受HER2靶向治療（胃/胃食管癌接受比例高達93%），主要納入癌種包括膽道癌、胃/胃食管癌、CRC，整體患者ORR 44% (25/69)，DCR 70%。安全耐受，主要不良反應為G1-2級，表現為噁心，腹瀉，輸注反應。

NCT04466891：臨床II期（HER2擴增膽道癌）

前期在20例膽道癌中資料顯示，患者接受20mg/kg，Q2W治療後，ORR 40%，DCR 65%，mDOR 7.4m，資料支援其後續進一步針對BTC開展II期臨床研究。目前，針對膽道癌的靶向治療僅上市1項由Incyte開發的泛FGFR抑制劑（Pemazyre），其針對FGFR2基因融合的患者，ORR 36%，mDOR 9.1m，仍具有臨床未滿足需求。

胃/胃食管癌

前期資料表明，曾接受過中位3線治療的胃/胃食管癌患者中（75%接受過曲妥珠治療），單藥ORR 33%，mDOR 6個月；在聯合化療後可進一步提高患者響應，ORR達到54%，mDOR 8.9個月。

ZW49

ZW49是ZW25搭配Zymework專有的細胞毒素和可裂解接頭而成的ADC藥物。臨床前資料顯示，ZW49具有更強的內吞活性，較T-DM1和DS-8201具有更強的抗腫瘤療效。

近日，zymework更新了ZW49的I期劑量爬坡臨床研究資料，共35例患者接受治療，未觀察到DLT及血液相關毒性，治療相關肺毒性，肝毒性等。有效性方面，2.5和3mg/kg，Q3W組2例確認PR，未披露更多試驗細節。此前已有同類藥物MEDI4276(AZ，雙抗-ADC)暫停開發的案例，原因不詳。該設計理念是否能得到驗證，仍需等待更多資料。

國內外也有針對該靶點類似的創新開發，部分專案資訊如下表。

表2. 部分類似創新形式藥物資訊

針對HER2這一類成藥性已得到驗證的靶點，其創新形式藥物開發極有可能進一步拓展靶點的適用範圍，克服已有藥物耐藥性，提升安全性等，是目前成熟靶點的最佳化升級的途徑之一。但同時，這也需要科學家們對靶點進行更深層次的研究，對靶點具有更獨特的理解，原始創新，基礎研究先行。

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