一種普通的麻醉劑可以阻止你細胞中的運動蛋白質迴圈，就像扳手卡住齒輪一樣。

賴斯理論生物物理中心(CTBP)的研究人員詳細介紹了異丙酚（propofol）-手術前注射的全身麻醉劑--阻止你的運動激肽透過微管將物質運送到細胞遠端的蛋白質。

這種藥物對激肽的作用是眾所周知的，賴斯物理學家和CTBP聯合主任Joséonuchic說，但其機制並非如此。在異丙酚存在的情況下，對這種蛋白質的計算機模擬清楚地顯示了它與激肽結合的位置，以及它是如何破壞動蛋白的功能的。

“細胞中的許多東西都是由微管和運動蛋白包括有絲分裂、細胞器和囊泡的販運，所以任何對它們工作方式的洞察力都很重要，”Joséonuchic說。他與博士後研究員比曼·賈納(Biman Jana)共同領導了這項研究。她現在是賈達夫普爾印度科學培育協會(India Association For The Science)的化學科學副教授，倫塞拉理工學院(Rensselaer PolyTechnology Institute)生物科學教授蘇珊·吉爾伯特(Susan Gilbert)。

賈納認為，理解這種機制意味著同樣也可以用於其他療法。“這項研究為運動素運動蛋白相關疾病的治療開闢了巨大的可能性，”他說。

“正如我們現在更有信心地瞭解到激肽的重要區域，我們可以在這些區域尋找更多的小分子結合劑，”賈納說。“這將有助於發現更好的麻醉劑。”

這項研究發表在國家科學院會議記錄。

研究人員知道異丙酚在誘導麻醉時會影響體內的許多蛋白質，他們懷疑運動素抑制可能導致麻醉劑對記憶和意識的影響。

1985年在魷魚中首次觀察到了動蛋白，但現在人類已知的動蛋白有45種，其中38種在大腦中，多達20種在細胞中調節運輸。它們沿著微管走了大約100步。它們的蛋白質頭(起腳的作用)是由ATP的化學能量驅動的，當ATP與主要的蛋白質結合在一起時。頭使尾隨的頭向前移動。當尾向前進時，它就會成為領頭，釋放ADP並抓住微管。

Joséonuchic說，當兩個頭部都在微管上時，這是行走週期中的一個正常階段，重要的是ATP不與頭部保持聯絡。如果發生這種情況，ATP可以在兩個頭部被水解，促使激肽從微管中釋放出來，停止其運動。異丙酚結合可使這種“遊程”縮短60%。

“和我們一樣，他們必須至少有一隻腳在地面上，”Joséonuchic說。“當雙方都不受約束時，這就會擾亂程序。”

模擬結果顯示，異丙酚分子透過在兩個部位中的一個與頭部結合而產生干擾，要麼是在調節行走頭部之間通訊的頸鍊接器附近，要麼是與微管結合的部位。這削弱了它的抓地力和頸部連結器上的壓力，促使領頭結合ATP，而兩個頭部都被綁在微管上。與兩個頭部結合的ATP可能會導致兩者的水解，隨後激肽的釋放。

研究人員在模擬實驗中發現，異丙酚與後腦結合後對運動素的正常操作沒有直接影響。他們還將異丙酚的模型換成了氟代羥基的氟衍生物，發現它不影響運動素的功能，這表明異丙酚中氫鍵的重要性。

“從我們的以往經驗在研究與神經退行性疾病相關的激肽時，我們知道了激肽的重要區域和相互作用，因為它具有可靠的功能，”賈納說，“然而，在完全相同的區域發現異丙酚結合口袋是一個驚喜，因為它加強了我們的主張。”

更多資料：Mandira Dutta et al, Mechanistic basis of propofol-induced disruption of kinesin processivity, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2023659118