責編 | 酶美
自21世紀以來，肥胖已經成為全球性的健康問題，最新的統計資料顯示，中國已經成為肥胖人數最多的國家。肥胖是一類代謝性疾病，會引發一系列致傷率、致死率都極高的併發症，如：糖尿病、高血壓、高血脂、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝、冠心病等。能量代謝的失衡是導致肥胖發生的原因，而脂肪組織穩態在調控能量平衡中發揮重要作用。儘管白色脂肪和棕色脂肪組織的發育和功能研究越來越受關注，但是，已有研究都集中在細胞內轉錄調控層面及細胞外因子層面，缺少能夠用於肥胖靶向治療的膜受體分子的研究。
2021年1月27日，中科院生物物理研究所卜鵬程研究員課題組與閻錫蘊院士課題組在Advanced Science雜誌合作發表了題為 CD146 is a Novel ANGPTL2 Receptor that Promotes Obesity by Manipulating Lipid Metabolism and Energy Expenditure 的文章，首次報道了膜受體分子CD146在脂肪細胞分化、脂質代謝及能量穩態中的作用，並探討了抗CD146抗體AA98治療肥胖及肥胖併發症的靶向治療策略。
CD146分子於1987年作為黑色素瘤標誌分子被發現【1】。其後30餘年的研究逐漸揭示了該分子在胚胎髮育、免疫應答以及腫瘤、炎症及自身免疫病等生理和病理過程中的功能【2】。閻錫蘊團隊的前期研究表明，CD146在胚胎髮育早期高表達，在除脂肪和肺臟外的其他成體正常組織中低表達，提示該分子在脂肪代謝中或許發揮重要作用。
兩團隊利用高脂飲食誘導肥胖、年齡相關肥胖及瘦素受體缺失引起肥胖的小鼠模型，發現肥胖小鼠脂肪組織中的CD146表達水平上調，這一現象在對大量臨床組織的研究中得到了驗證。進一步的研究表明，全身敲除CD146或脂肪細胞上特異性敲除CD146均可抑制高脂飲食誘導的肥胖、脂肪肝、胰島素耐受及慢性炎症等併發症，證實了CD146在肥胖發生中發揮重要作用。機制研究表明， CD146在脂肪前體細胞和成熟脂肪細胞中發揮不同的功能。在脂肪前體細胞中，CD146分子是脂肪細胞因子ANGPTL2（Angiopoietin-like protein 2）的受體，二者的相互作用透過啟用CREB蛋白，促進白色脂肪細胞的分化；在成熟白色脂肪細胞中，二者互作調控炎症因子的分泌、促進脂質合成並抑制脂肪酸氧化，從而促進肥胖的發生。在棕色脂肪中，CD146與ANGPTL2結合並不影響棕色脂肪的產熱功能，但是CD146與配體Galectin1結合會抑制解偶聯蛋白UCP1的表達，從而抑制能量消耗。在此基礎上，還探索了以CD146為靶點進行肥胖治療的策略，結果發現，脂肪細胞敲除CD146不僅有效抑制肥胖及其併發症的發生，而且促進棕色脂肪細胞的耗能產熱功能；CD146的單克隆抗體AA98則能夠透過抑制CD146與其配體的結合抑制肥胖及其併發症的發生，表明該分子有可能成為肥胖治療的靶點。
圖1. 靶向CD146抑制肥胖發生示意圖
此前已有研究發現，脂肪細胞分泌的ANGPTL2 可引起肥胖相關的慢性炎症，血清中 ANGPTL2 的水平與肥胖及其併發症的嚴重程度正相關【3】，但其促進肥胖及其併發症的分子機制並不清楚。因此，本研究為解釋肥胖及其併發症如何發生提供了重要的機制。此外，本研究首次發現了CD146分子在代謝中的功能，擴充套件了CD146生理病理功能的研究領域，為肥胖及相關併發症的治療提供了潛在分子靶標，而且，隨著對代謝重程式設計在腫瘤、炎症等多種疾病的發生發展中作用的認識，CD146在調控脂質代謝及能量穩態中的作用機制為相關疾病的機制闡明和靶向治療也提供了新的線索。
中科院生物物理研究所卜鵬程研究員、馮靜副研究員以及閻錫蘊院士為本文的共同通訊作者，助理研究員吳真真和博士研究生劉晶玉為共同第一作者。306醫院崔彥院長、陸軍總醫院杜俊峰主任、中科院生物物理所衛濤濤研究員、劉平生研究員以及動物所金萬洙研究員提供了大力支援。
文章連結：
https://doi.org/10.1002/advs.202004032
製版人：十一
參考文獻
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