責編 | 酶美

在全世界範圍內，慢性腎臟病（CKD）發病率不斷增加，已成為全球性重大公共健康問題。CKD進展往往伴隨毛細血管稀疏化，其特徵是由於內皮細胞的丟失導致的毛細血管密度降低。廣泛的研究表明，血管稀疏與CKD的發生，發展和嚴重程度密切相關。儘管在過去的幾十年中進行了深入的研究，但對CKD程序中導致內皮細胞丟失的原因瞭解甚少，許多早期的研究集中於血管生成因子如VEGF的失調。然而，這些因素的干預性治療CKD常常導致結果不一甚至相反。因此，我們需要重新思考CKD中血管稀疏化的機制並尋找新的治療對策。

近日，南方醫科大學南方醫院劉友華/傅海燕課題組在Science Advances上線上發表題為“Fibrillin-1-enriched microenvironment drives endothelial injury and vascular rarefaction in chronic kidney disease”的文章，揭示了富含Fibrillin-1的組織微環境在驅動慢性腎臟病中的內皮損傷和血管稀疏中的核心作用。

研究人員首先製備了西藏小型豬的脫細胞腎組織支架（kidney tissue scaffold, KTS），在體外將人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）接種於正常或UUO豬腎臟製備的KTS中，觀察內皮細胞增殖和凋亡的情況。研究人員發現與對照組相比，源於UUO腎的KTS能誘導人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）的凋亡，促進Caspase-3，PARP-1，Fas和p53蛋白的表達。源於UUO腎的KTS也促進HUVEC中內皮素-1（ET-1）的表達，並且抑制c-fos和Cyclin D1的表達。這些結果表明纖維化微環境不利於內皮細胞的生存和增殖。

研究人員接下來製備了單側缺血再灌注（UIRI）小鼠的KTS，透過質譜蛋白質組學分析對照和UIRI組中KTS蛋白的表達差異。質譜蛋白質組學分析鑑定出在假手術和UIRI腎臟的KTS中，Fibrillin-1是纖維化腎臟的KTS中上調最高的蛋白之一。在體外，Fibrillin-1能抑制HUVEC的增殖和增殖相關蛋白c-fos, PCNA, c-Myc、Cyclin D1的表達。Fibrillin-1也誘導了HUVEC中凋亡相關的Fas，FasL, FADD和p53蛋白的表達。研究人員透過RNA測序（RNAseq）分析了HUVEC接種在正常和UUO豬腎來源KTS上的基因表達變化，結果表明來自對照組和UUO組KTS培養的HUVEC細胞的mRNA聚類明顯不同。在體外，Fibrillin-1可以啟用整合素αvβ6/TGFβ/Smad3訊號通路造成內皮細胞損傷。

研究人員進一步發現，在患有各種CKD的患者腎臟活檢中，Fibrillin-1被明顯誘導，其主要位於患病腎臟的腎小管中。與健康受試者相比，CKD患者血清Fibrillin-1水平顯著升高，並且與CKD的嚴重程度密切相關，血清Fibrillin-1水平與eGFR呈負相關，與血清肌酐、尿素氮、胱抑素C、可溶性尿激酶受體（suPAR）呈正相關。此外，在多種腎纖維化動物模型中，Fibrillin-1的表達顯著上調。透過shRNA方法敲低Fibrillin-1的表達，可以減少UIRI動物模型中的毛細血管稀疏化，並抑制 Fibronectin、α-SMA、Collagen I、ET-1 的表達，恢復Endomucin的表達和腎臟內毛細血管密度，改善UIRI後的腎臟纖維化。

綜上，這項系統的研究揭示了富含Fibrillin-1的組織微環境是腎臟內皮細胞的一種不利生存微環境，導致慢性腎臟病的毛細血管稀疏化。靶向抑制Fibrillin-1可以是保護腎臟毛細血管網路完整性和抵抗CKD中毛細血管稀疏化的新型治療策略。

南方醫科大學南方醫院劉友華教授和傅海燕教授為文章的共同通訊作者；同一單位的李莉、廖巾琳和袁倩博士為該文章的共同第一作者。

原文連結：https://advances.sciencemag.org/content/7/5/eabc7170

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