撰文 | Qi
食用低熱量甜味劑（low-calorie sweeteners, LCS）對健康的影響存在重大爭議，可能是由於方法學的差異，不同人類研究分別表明，食用LCSs與體重增加/糖尿病呈正相關，或與較低的BMI和體重減輕呈正相關，或根本與代謝和體重無關，類似的不一致性也出現在動物模型研究中。鑑於LCSs的使用日益增多，解決圍繞LCSs的爭議是當務之急。
解決這一爭議的核心是確定LCSs可能導致代謝損傷的合理機制。截至目前，已有報道提出LCSs可透過影響葡萄糖轉運蛋白SGLT-1和GLUT2或透過促進腸促胰島素釋放改變葡萄糖代謝來影響葡萄糖吸收。有人認為，將甜味與能量分離會導致對甜味的條件性反應減弱，那麼在這種情況下，甜味引起的條件性反應，如有助於調節葡萄糖代謝的腸促胰島素的釋放可能會減少，從而導致隨後的葡萄糖不耐症的發展。一系列齧齒動物的研究也支援這種解偶聯假說，例如與食用僅含蔗糖的酸奶的大鼠相比，食用同時含蔗糖和LCSs的酸奶的大鼠出現體重增加或葡萄糖不耐受的症狀。鑑於這些發現，需要重新審視，我們日常飲用的無熱量甜味飲料究竟是好是壞？
2020年3月3日，來自耶魯大學醫學院的Dana M. Small團隊（Jelle R. Dalenberg，Barkha P. Patel,為第一作者）在Cell Metabolism雜誌上發表了一篇題為 Short-Term Consumption of Sucralose with, but Not without, Carbohydrate Impairs Neural and Metabolic Sensitivity to Sugar in Humans 的文章，在這項研究中，作者將45名健康個體隨機分配飲用：（1）三氯蔗糖增甜飲料（甜但不含熱量, LCS），（2）蔗糖飲料（甜且含熱量），或（3）三氯蔗糖與麥芽糖糊精混合飲料（麥芽糖糊精有熱量但無甜味），2周前後進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTTs），以及磁共振成像以評估中腦、島葉和扣帶回對甜味的反應能力，作者（以下簡稱為Dalenberg等）提出在碳水化合物存在的情況下食用三氯蔗糖會損害健康人的胰島素敏感性。這種效應與大腦對甜味的反應減弱有關，導致腸-腦對葡萄糖代謝的調節失控。
但是關於這項研究使用的方法和得出的結論，來自加拿大多倫多大學的John L. Sievenpiper和Tauseef A. Khan提出了質疑，於2021年2月2日以letter形式發表在Cell Metabolism雜誌上，題為Low-Calorie Sweeteners with Carbohydrate Do Not Impair Insulin Sensitivity in Humans: Re-analysis Highlighting the Importance of the Comparator ，作者（以下稱為Kahn等）認為含碳水化合物的低熱量甜味劑並不會損害人體的胰島素敏感性。
首先，Kahn等認為Dalenberg等設定的三組實驗（下文簡稱為實驗A）很難將LCS的作用與碳水化合物或其組合的作用分開。具體而言，這些碳水化合物在組成和作用上有很大的不同，蔗糖由50%葡萄糖和50%果糖組成，兩者的代謝命運不同，果糖繞過糖酵解的主要限速步驟，只有一小部分轉化為葡萄糖（<25%）；麥芽糖糊精是一種短鏈葡萄糖聚合物，在小腸中快速水解，透過SGLT-1吸收，吸收率與純葡萄糖相似或更高。這些碳水化合物的血糖化能力存在顯著差異，可以反映在葡萄糖標度上，即果糖的低血糖指數（GI=20）、蔗糖的中等指數（GI=62）和麥芽糖糊精的高指數（GI=100）中。基於這些生理和代謝差異，Dalenberg等觀察到的組間差異完全可以解釋為是由果糖含量和GI的差異所致，而並非LCS的存在與否，因為麥芽糖糊精自身缺乏果糖和更高的GI的特性可能導致更高的葡萄糖和胰島素反應。
隨後，Kahn等指出，在認識到蔗糖可能並不是恰當對照之後，Dalenberg等進行了另一個實驗，在沒有對照組的情況下，使用同一個體處理前後的差異來評估單獨使用麥芽糖糊精的效果，並得出結論由於單獨使用麥芽糖糊精治療前後沒有差異，因此可以排除麥芽糖糊精的影響，因此上述實驗的影響必須歸功於聯合組中與三氯蔗糖的聯合作用，而不是單獨使用麥芽糖糊精（下文簡稱為實驗B）。然而，Kahn等認為侷限在處理組內進行比較的分析方法具有很強的誤導性，更合理的分析應該是兩組之間的直接比較。為此，Kahn等重新分析資料，並發現單獨使用麥芽糖糊精組和組合組（麥芽糖糊精+三氯蔗糖）對胰島素敏感性並無差異。
總的來說，Kahn等認為由於缺乏合適的對照和分析方法，不能得出三氯蔗糖與碳水化合物聯合使用會損害胰島素敏感性的結論。Kahn等的再分析顯示麥芽糖糊精組和聯合組之間的胰島素反應沒有差異，表明LCS與碳水化合物的聯合作用很可能是由麥芽糖糊精而不是LCS介導的。為了避免果糖和GI的影響，研究者可以考慮使用葡萄糖代替蔗糖作為甜味熱量碳水化合物的比較物，同時保留麥芽糖糊精作為匹配的非甜味熱量碳水化合物的比較物。
對於Kahn等的質疑，Dalenberg等在同期雜誌上作出迴應，透過舉證和進一步實驗證明慣性攝入三氯蔗糖和碳水化合物會改變葡萄糖代謝。
首先，針對Kahn等提出的“對照選擇不合理”的質疑，Dalenberg等認為，他們的論點是基於這樣一個假設，即只有一小部分果糖轉化為葡萄糖（<25%），從而致使蔗糖並不是麥芽糖糊精的合理對照。與這一論斷相反，另一篇發表在Cell Metabolism雜誌上的權威文章【1】顯示，當劑量在Dalenberg等研究中使用的範圍內，小腸會將大多數（>90%）膳食果糖代謝為葡萄糖。因此，葡萄糖轉化率的差異並不能構成問題。
此外，Dalenberg等提出他們的研究目的是檢驗“解偶聯假說”，該假說提出頻繁食用不含熱量（蔗糖）的甜味劑（三氯蔗糖）會損害對糖的神經、感知和代謝反應。在這裡，甜味是一個關鍵變數，蔗糖作為三氯蔗糖的對照物，是因為同樣甜只是熱量不同。而向三氯蔗糖中新增麥芽糖糊精，與三氯蔗糖單獨食用的情況比較，這是LCS和熱量的對比。這並非是Kahn等指出的將蔗糖作為麥芽糖糊精的比較物。
針對Kahn等對實驗B的質疑和“糾正”，Dalenberg等認為他們的分析並不合適，Kahn等需要考慮實驗B是在實驗A進行初步分析的前提下完成的，且實驗A中的飲料在甜度方面是匹配的，而單獨使用無甜味的麥芽糖糊精和組合組進行比較並不能達到匹配要求等。Dalenberg等也為結論提出了新的支援，將實驗小鼠分為三組：（1）蔗糖；（2）等甜度三氯蔗糖；（3）等甜度蔗糖（而非麥芽糊精）+三氯蔗糖的組合，並使用calorimetric chamber來評估葡萄糖代謝。此次結論與最初結論一致，支援三氯蔗糖與碳水化合物的食用會改變代謝及神經對糖的反應。最後，Dalenberg等提到Khan等的研究得到了由甜味劑公司（包括銷售三氯蔗糖的公司）資助的特殊利益貿易組織——卡路里控制委員會的支援，此外，還獲得了全球三氯蔗糖主要供應商Tate和Lyle設立的一個基金的支援，其中可能涉及一些利益衝突問題。
總之，食用低熱量甜味劑對人體健康的影響仍未下定論，還需要更多的研究證據來評價它的利害或中立。科研不是順水推舟，它正是在一次次的“打臉”和“真香”中不斷進步的，期間需要每一位科研工作者秉承著實事求是、嚴謹認真的態度，勇於提出質疑，公開討論和批判，共同推動科學進步。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.01.014
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.024
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.01.006
製版人：十一
參考文獻
1. Jang, C., Hui, S., Lu, W., Cowan, A.J., Morscher, R.J., Lee, G., Liu, W., Tesz, G.J., Birnbaum, M.J., and Rabinowitz, J.D. (2018). The small intestine converts dietary fructose into glucose and organic acids. Cell Metab. 27, 351–361.e3.