編者按：

在邁入新的下一個十年之際，我們需要對過去進行回顧。在過去的十年中，我們看到許多的生物技術突破都來自於歐洲，包括最先進的癌症治療方法、首個獲批的體內基因治療方案等等。同時，我們也看到很多新興領域在歐洲蓬勃發展，比如微生物組、衰老等。

今天，我們特別編譯了 labiotech 雜誌發表的題為“A Look Back at the Past Decade of European Biotech”的文章，共同回顧過去十年歐洲生物技術發展的突破和不足。

① 微生物組

近十年來，微生物組的研究受到了廣泛的關注。人類的微生物組由生活在我們體內和表面的各種微生物共同組成，它與幾乎所有你能想象到的疾病有關。目前全世界有超過 1000 個臨床試驗在測試和微生物組相關的療法。

這造成了巨大的期望，然而我們需要比預期花更長的時間才能實現成功。技術進步產生了大量的資料，這些資料往往極其複雜，難以解釋。我們仍然不瞭解微生物組的動態複雜性，也不知道如何利用它來獲得治療效果。

“我認為還有很長的路要走，” 瑞士 Inthera 生物科學公司的執行長 Martin Bonde 說道，“我不確定我們是否能完全理解它。”

“我們積極地研究了一些微生物組公司，這一領域很吸引人，但也很混亂。我們都知道乳酸菌能做什麼，但是我們怎麼處理其他東西呢？ 你可以改變一個因素，但它會對構成微生物組的其他十幾萬億的實體細菌產生什麼影響呢？” 投資公司 Apollo Health Ventures 的風險建立專案負責人 Alexandra Bause 說道。

無疑，過去十年，微生物組領域蓬勃發展，但是仍有很多不足。在下一個十年裡，微生物組領域將繼續面臨諸多挑戰。

② 阿爾茨海默氏症的研究

在過去的十年裡，已有數百項針對老年痴呆症的臨床試驗，但至今仍沒有任何一種藥物能夠阻止或減緩該疾病的發展。臨床試驗一個接一個地失敗，大多數情況是因為在對大量患者進行測試時缺乏令人信服的治療效果。

在過去的十年裡，阿爾茨海默病領域的研究和臨床策略主要集中在 β 澱粉樣蛋白上，這種蛋白在阿爾茨海默病患者出現認知症狀前數年，就已在他們的大腦中發生了積累。這些發現導致了一種假設，即這些澱粉樣蛋白斑塊是導致認知能力下降的原因，但針對澱粉樣蛋白的臨床試驗的失敗，似乎表明解決辦法可能在別處。目前最大的挑戰是對該病的基本機制沒有共識，而該病目前是世界第六大死亡原因。

“不完善的疾病模型和對疾病機制的不完整理解，是所要面臨的最主要的問題。澱粉樣蛋白可能更多的是一種生物標記物或一種症狀，而不是機制。” Bause 說道。

“公司之間的交流不夠多，無法分享那些行不通的認知。你需要多少澱粉樣蛋白藥物進行試驗才能意識到它不起作用？在我看來，這是過去十年來最大的錯誤之一。” 抗衰老公司 Juvenescence 的執行長 Greg Bailey 補充道。

即使是採用其他方法的公司，迄今為止的結果也是好壞參半。瑞士公司 AC Immune 和美國合作伙伴 Genentech 開發的一種抗體藥物就是一個例子，該藥物透過阻斷一種名為 tau 的蛋白質來治療阿爾茨海默病。然而，這種藥物在今年的 II 期試驗中也被證明是無效的。

阿爾茨海默症並不是唯一一個受到動物模型不足影響的疾病領域。其他缺乏動物模型的疾病領域還包括傳染病、細菌敗血症、精神疾病和免疫疾病等。

Alexandra Bause 指出，動物研究的問題不僅是由於對疾病潛在機制的理解不完全，而且是由於實驗動物的方式存在一些內在的問題。“大多數公司或者大多數研究專案都著眼於年幼的動物，他們人為地讓這些年幼的動物生病。然後當他們給這些動物注射藥物來對付讓他們生病的東西時，它們就康復了。但這並不意味著年老的動物也能同樣恢復健康。”

其他限制動物模型的預測能力的因素，包括假設動物和人類在應對特定疾病時，會使用相同或高度相似的細胞通路, 以及性別偏好性和無菌動物的使用並不能反映我們的微生物在健康和疾病時的潛在影響。

在接下來的十年裡，生物技術產業將不得不面對這樣的挑戰——改進動物模型，甚至用晶片上的器官或組織的生物列印等替代品來替代動物模型。

④ 腫瘤學

幾乎沒有人會不同意，這是腫瘤學改變遊戲規則的十年。我們看到了檢查點抑制劑藥物的到來，看到了第一個溶瘤病毒療法的獲批，也看到了第一個 CAR-T 細胞療法的獲批。

Bause 認為，免疫腫瘤學是過去十年中最令人興奮的領域之一。“不再是針對特定癌症的某種藥物，我們現在可以啟用或加強身體自身的免疫反應，針對身體中的所有惡性細胞。”

在這十年中，我們見證了檢查點抑制劑藥物的出現和建立。這些免疫療法包括能夠阻止“免疫檢查點”的治療性抗體——這種免疫細胞表面的蛋白質可被腫瘤利用來逃避宿主的免疫系統。

第一個檢查點抑制劑 ipilimumab 於 2011 年獲得批准。從那時起，另外六種檢查點抑制劑藥物陸續被批准，它們都屬於新一代阻斷 PD-1/PD-L1 免疫檢查點的藥物。這些藥物對一定比例的患有難以治療的癌症的患者具有很好的治療效果。

“在過去的十年中，癌症患者得到了很多好處，”Bonde 說，“例如，我們現在在治療多發性骨髓瘤和惡性黑色素瘤方面，比 10 年前做得更好。在本世紀初，惡性黑色素瘤的 5 年生存率為 5%，現在由於使用了 Opdivo（nivolumab）和 Keytruda（pembrolizumab）等藥物，生存率已超過了 50%。”

自 2015 年首次批准 Opdivo 和 Keytruda 作為晚期黑色素瘤的治療藥物以來，它們的適應症已擴大到了包括一系列血液和實體癌症在內的各種病症。它們也可與其他檢查點抑制劑以及常規化療藥物聯合使用。在銷售方面，Keytruda 也是世界上最暢銷的藥物之一。

2015 年，Imlygic 獲得了批准，這是西方首個用於治療癌症的病毒療法。這種療法透過向黑素瘤體內部注射病毒來感染並摧毀癌細胞。雖然 Imlygic 療法還沒有被證明是一種“重磅炸彈”，但當其與檢查點抑制劑等其他癌症治療方法相結合使用時，癌症病毒療法將會找到它的市場定位。

2017 年，我們看到美國批准了世界上第一種 CAR-T 細胞療法 Kymriah。這種治療方法包括改造患者自身的免疫細胞，使其能夠更好地識別和攻擊癌細胞。同年，第二種 CAR-T 療法 Yescarta 獲得批准，第三種 CAR-T 療法 Tecartus 也於今年獲得批准。

儘管該療法可能會產生嚴重的副作用，並且具有令人望而生畏的價格，但是 CAR-T 細胞治療方法能對那些已對其他治療沒有反應的血癌患者能產生很好的治療效果，在某些情況下緩解率可超過 90%。目前已經有超過 1000 個臨床試驗在測試不同形式的 CAR-T 技術，旨在提高其有效性和安全性，並將其應用於其他形式的癌症，如實體腫瘤等。

未來癌症治療的方向似乎是將不同的治療方法結合起來，並選擇出最適合每個患者的方案。據 Bonde 所說，聯合療法將繼續利用基因組學技術，對自身進行不斷地改進。

“我認為，在短時間內，聯合療法是很難消失的，因為癌症是如此的複雜棘手，仍然是很難治療的，所以我們需要從多個角度去攻擊它。我認為我們將繼續尋找新的作用機制，而科學研究將幫助我們瞭解如何最好地處理與基因構成相關的特定癌症。”

⑤ 基因治療

在過去的 10 年中，基因療法已進入了市場，為患有遺傳疾病的患者提供了一次性根除的治療方案。在歐洲，首個基因療法 Glybera 於 2012 年獲得批准。雖然在一次商業失敗後，該治療方案被撤銷了，但它卻開創了一個先例；迄今為止，歐盟總共已批准了 11 種細胞和基因療法。

2018 年，EMA 批准了 Luxturna，一種由諾華公司開發的用於治療基因突變所引起的失明的基因療法。這使得歐洲成為第一個批准體內基因治療方案的地區。在這種治療方案中，基因改造途徑直接在體內進行，而不是在從病人體內提取的細胞中進行。

儘管有了這些突破，但與歐洲正在進行的超過 1200 項基因治療試驗相比，歐洲批准的基因療法數量依然是非常有限。這意味著它還有很大的增長空間。

“今天，我們可以在 24 小時內獲取整個人類基因組的序列，而價格僅為 500 美元。這為利用基因資訊設計藥物的提供了可能性——而這才剛剛開始，在未來十年內，這將為癌症和其他需要基因治療的領域提供很大的幫助。”Bonde 說道。

迄今為止所批准的基因療法，主要是用病毒攜帶的功能序列複製替換有缺陷的基因序列。基因編輯技術（如 CRISPR-Cas9）的快速技術進步，已使精確編輯基因組成為可能，許多的此類療法也已在歐洲進入臨床試驗。

“近年來罕見病領域變得更加擁擠，許多公司試圖針對特定罕見疾病背後的特定基因突變來開發治療方案，其中一些公司採用了基因治療或基因編輯技術，而其他的一些公司則利用小分子干擾其下游通路。”Bause 說道。

“在過去的十年裡，我們主要完成的是基因治療領域的工具構建，而隨著 CRISPR-Cas9 以及相關技術的出現，我們在此刻才真的算是開始這個時代。”

⑥ 健康老齡化

衰老是一個獲得了巨大投資的治療領域，特別是在過去十年的後半段。目前，該領域的公司正在努力尋求解決與衰老有關的疾病的方法。

為什麼這一點如此重要？ Alexandra Bause 表示，很多疾病都可以歸因於衰老。“在我們 20 多歲、30 多歲和 40 多歲的時候，我們中的大多數人都會很健康，然後疾病可能從 50 歲開始滋生蔓延。這些背後的衰老過程正在導致著構成主要市場的大多數的已知疾病，如阿爾茨海默氏症、癌症、心臟病、慢性腎臟疾病、2 型糖尿病、代謝紊亂等。”

目前，科學研究的主要焦點是恢復與年齡有關的生理損傷。隨著揭示衰老機理的科學研究的開展，許多對抗衰老的策略正在被探索中。Senolytics 就是其中一個突出的例子。這些小分子可以同時消除衰老細胞並促進組織再生。

近年來，我們看到許多公司在開發 senolytics，包括巴塞羅那的 Senolytx 和赫爾辛基的 Velabs 療法。然而，在今年的早些時候，美國 Unity 生物技術公司開發的 senolytic 候選藥物，在骨性關節炎的關鍵 II 期試驗中失敗了，而目前該公司仍在遭受不良的影響。顯然，在 senolytics 領域，仍然還需要更多的研究進展，才能生產出效果良好的上市藥物。

其他策略包括藥物再利用、幹細胞和基因組學等手段。一項名為 TAME 的大型研究正在觀察藥物二甲雙胍是否能延長壽命，延緩心臟病、癌症和痴呆症等與年齡相關的慢性疾病的發作。

“二甲雙胍已經被廣泛應用於治療 2 型糖尿病，但它似乎可能也有降低阿爾茨海默氏症和癌症風險的特性。TAME 的研究不僅將評估二甲雙胍是否會透過降低阿爾茨海默氏症和癌症的風險來延長健康壽命，還將評估其對衰老相關細胞通路的影響。這是一種重要的藥物，也是一項重要的研究，因為它證明了藥物可以被重新利用，直接影響衰老。”抗衰老公司 Juvenescence 的執行長 Greg Bailey 說道。

TAME 試驗的組織者們還計劃啟動一項新的研究，旨在研究什麼生物標誌物可以最好地評估生物年齡，因為目前很難衡量藥物究竟在多大程度上延緩了衰老過程。展望未來，這些試驗的結果將會對研究衰老的人員帶來巨大的幫助，目前 EMA 或 FDA 還沒有將衰老視為一種正式的疾病。這意味著，當公司每次想在臨床試驗中測試新的治療方法時，都僅限於針對特定的年齡相關疾病。

“我認為基於細胞途徑的基因修飾和表觀遺傳學，將會發揮出巨大的作用。人們正在利用‘山中因子’（Yamanaka Factors）進行著令人難以置信的工作；這些轉錄因子和基因修飾可以將細胞重置到胚胎期，並且有可能消除老化引起的表觀遺傳變化。顯然，對這些因素和基因的控制，將會帶來巨大的轉變。” Bailey 說道。

“這一領域正在飛速迅猛的發展。我們有機會也有能力把科幻小說變成科學現實。在過去的 10 年裡，科學家們已經真正開始瞭解與衰老有關的細胞途徑。當我們瞭解了一個細胞通路，我們就可以去操縱它。這是透過計算生物學解碼人類基因組而實現的，而在機器學習方面所取得的進步，確實打開了這一閘門。”

⑦ 新型冠狀病毒肺炎

儘管 Covid-19 在這個十年的末尾才出現，但它已經對生物技術行業產生了巨大影響。“如果說這場危機有一個積極的方面，那麼生物技術、製藥和科學研究界在應對 Covid-19 方面團結一致的速度確實令人印象深刻。它可能加速了科學知識的發展。” Bailey 說。

“Covid-19 引起了人們對生物技術和醫療保健行業的關注，我相信生物技術是終極超級英雄。最後將殺死新冠病毒的是這個世界上的那些和 Modernas 公司一樣的生物公司和生物技術。”生命科學風險投資公司 Sofinnova Partners 的執行合夥人 Antoine Papiernik 說道。

目前有 50 多種 Covid-19 疫苗在處於臨床試驗階段，其中的 12 種疫苗正處於後期測試階段。由於此次病毒的大流行，RNA 療法是一個特別受推動的領域。德國生物科技公司（BioNTech）與輝瑞（Pfizer）合作的 Covid-19 疫苗，已獲得英國和美國的批准，成為首個使用信使 RNA 技術的藥物。

儘管由於 Covid-19 疫情，今年的歐洲診斷技術和疫苗研發的投入資金有所增加，但總體而言，為傳染病提供持續不斷的資金仍將是一場艱苦的戰鬥。“現在要為傳染病籌集資金幾乎是不可能的。為什麼？ 因為目前需要治療的病人很少，並且已經有很多藥物了，況且治療時間最長僅為兩週。與癌症治療相比，你可以收取多少費用呢？” Bonde 說道。

歐洲已經做出了一些努力來促進新抗生素的開發，例如今年啟動了抗菌素耐藥性行動基金。此外，英國於 2019 年開始試驗一項新的支付政策，以鼓勵抗生素的研發工作。然而，這些舉措，可能還遠遠不夠。

“這是一個破碎的商業模式，它將傷害我們，因為估計在未來 10 年左右，將有 1000 萬人死於多重耐藥細菌。但市場上並沒有激勵措施去鼓勵企業去尋求解決方案。我認為這件事應該也將會以國家事務的形式結束。政府將確保我們有足夠的選擇來對付致命細菌。”

顯然，過去的十年給生物技術行業帶來了難以置信的進步，同時也為未來幾年帶來了新的挑戰。

原文連結：https://www.labiotech.eu/medical/european-biotech-past-decade/

作者｜Karen O'Hanlon Cohrt

編譯｜朱國利

審校｜617