這裡就不做無謂的爭辯,就講講發現逆轉錄病毒的故事。
故事要從一百多年前說起。
1.
1909年一天,紐約長島的一位農民抱著一隻母雞,風塵僕僕地來到位於曼哈頓上城的洛克菲勒醫學研究所。
從名字上就能看出,洛克菲勒研究所由當時富甲天下的洛克菲勒家族資助、於1901年成立的,這是是美國第一家生物醫學研究所,參照的模板是1888年成立的法國巴斯德研究所和1891年成立的德國羅伯特·科赫研究所,成立之後變成為美國醫學研究的中心。
美國的醫學研究始於約翰·霍普金斯大學建校四傑之一威廉·韋爾奇(WilliamWelch),1875年韋爾奇獲得哥倫比亞大學醫學博士之後,赴德國進修兩年,師從科赫等多位大師,回美后在紐約大學醫學院建立了實驗室,1884年成為約翰·霍普金斯醫學院第一位教授,後來出任約翰·霍普金斯醫學院第一位院長,並建立約翰·霍普金斯公共衛生學院。
到約翰·霍普金斯大學兩年之內,韋爾奇收了16名弟子,他們被稱為美國醫學科研第一代人才,韋爾奇因此成為美國醫學科研的開山祖師。
洛克菲勒研究所的第一任所長就是韋爾奇的弟子賽門·福勒克斯納(Simon Flexner)。
話說那位農民抱著母雞在洛克菲勒研究所裡轉了一圈,空空蕩蕩地居然沒有見到一個人,才意識到這天是週末,原來科學家也要休息。這位農民不甘心白跑一趟,挨個敲門,好不容易有一間實驗室門開來,開門的是一位剛剛步入中年的男人。
此人叫佩頓·勞斯(Peyton Rous),出生在約翰·霍普金斯大學所在地馬里蘭州巴爾的摩市,因此近水樓臺先得月,大學和醫學院都在約翰·霍普金斯大學讀的,畢業後來到洛克菲勒研究所做醫學研究。
勞斯放棄週末,在實驗室做實驗,冷不丁見到一位抱著一隻雞的農民,趕緊解釋這裡是醫學研究所,賣農產品要去農貿市場。
農民摘帽致禮,指著母雞右胸的一個腫塊,說家裡的這隻母雞長了個大腫塊,他怕是傳染病影響到其他雞,去當地農業局求救,農業局也不知道是怎麼回事,建議他來這裡求助。
勞斯心想農業局也夠糊塗的,我們又不是獸醫,但看著那位農民一臉真誠,實在開不了口不好拒絕,便請農民進屋。
那位農民抱著母親進了琳琅滿目都是試驗儀器和裝置的實驗室,像劉姥姥進大觀園一樣,兩隻眼珠子不夠使了。
勞斯把試驗檯收拾出一片地方了,請農民把母雞放在試驗檯上,開始給母雞做檢查。
到了這會兒,農民早把家裡其餘的雞得同樣的病的擔心忘到九霄雲外去了,看著科學家認真地檢查他的雞,突然覺得自己家這隻雞可能為醫學研究做很大的貢獻。
“先生,我的雞究竟是什麼病?”
勞斯充耳不聞,專心致志地給雞做檢查。
過了一會,勞斯抬起頭來,告訴農民,您的雞到底是什麼疾病,他還要認真研究一下。
農民這才意識到科學不是想象的那麼簡單,便同意勞斯給雞做個手術,把腫塊切下來。
勞斯想了一下,認為自己沒有獸醫的本領,告訴農民,切掉腫塊的話,首先要先把雞頭切下來。
農民覺得抱著一隻沒有頭的雞回去沒有必要,便很有些遺憾地告辭離去了。
就這樣消失在歷史之中,連名字都沒有留下。
2.
送走農民,勞斯拿出一把刀,砍斷了雞脖子,然後把死雞放好,消毒之後,開胸取出腫塊。
取出腫塊後,勞斯先切下一片去做病理,發現是惡性的肉瘤。
當時對腫瘤的認識還很膚淺,勞斯的思路被那位農民的擔憂所影響,也覺得這個惡性腫瘤有可能從一隻雞傳給另外一隻雞?因此首先要解決是否會傳染的問題。
勞斯想辦法找到同一型號的母雞,把腫瘤切下一塊,移植到母雞身上,幾天後很激動地發現這隻母雞也長肉瘤了。
接下來勞斯希望找到傳染源,既然能夠傳染,肯定存在著某種微生物。他先把腫瘤細胞過濾掉,發現還能夠傳染。接著用濾膜把細菌過濾掉,發現依然能夠傳染。於是,他認為傳染源是病毒。
這時,病毒學還處於起步階段,由於電子顯微鏡還沒有出現,看不到病毒,只能採取排除法,根據病毒比細菌小的特性,靠過濾的辦法,將細菌過濾掉,如果還具備傳染性,就認為存在病毒。此外當時也沒有確定病毒的寄生性,而是認為病毒和細菌一樣,具有獨自生存能力。
勞斯在母雞中成功地將肉瘤傳了好幾代,成為第一個證明病毒能導致惡性腫瘤的人。1911年他把這個結果發表在洛克菲勒研究所的官方刊物《實驗醫學雜誌》上。
可惜,勞斯的這個發現太超前了,當時醫學界較為一致認為腫瘤是環境因素引起的,對他的發現,同行們認為或者他沒有把腫瘤細胞過濾乾淨,或者長出來的根本不是腫瘤,加上勞斯在這個領域是個新人,根本沒有人重複他的試驗,搞得勞斯心灰意冷,離開腫瘤研究領域。
隨著病毒學的興起,勞斯的研究開始受到重視,從1926年開始就一直有人推薦他獲得諾貝爾獎,但這個研究的價值一直沒有受到重視。20世紀40年代電子顯微鏡發明後,勞斯發現的病毒即勞斯肉瘤病毒(RSV)在電鏡下得到確認,1955年《病毒學》雜誌創刊號上就重新登出勞斯的文章。
1961年,RSV被確定是RNA病毒。
1966年,時隔55年後,勞斯分享諾貝爾生理學和醫學獎,他已經87歲了,是迄今獲得諾貝爾生理學和醫學獎最年長者。
勞斯靠活得長而獲得諾貝爾獎,而RSV則是諾貝爾獎的寵兒,勞斯並不是唯一一個靠RSV獲得諾貝爾獎的人。
3.
1955年,霍華德·特明(Howard Temin)大學畢業後,從賓州來到加州,成為加州理工學院羅納託·杜爾貝科(RenatoDulbecco)門下的研究生,主修胚胎學,一年半後特明的興趣變了,改為主攻動物病毒學。杜爾貝科實驗室的研究方向是動物腫瘤病毒,這樣一來,特明便接觸到RSV,在研究中觀察到RSV和被其感染細胞的基因組存在著密切關係。
1959年,特明獲得博士學位後繼續在杜爾貝科實驗室做博士後。1960年,特明回到東部,受聘於威斯康星大學麥迪遜分校麥克阿德爾癌症研究實驗室,職位是病毒學家。
這是一個很冷門的領域,因為到了這個時候,癌症和病毒被認為是不相關的,不僅如此,特明來到麥迪遜後,發現分配給他的實驗室位於一個看上去要倒塌的建築物的地下室,而且空空如也,他的辦公室更是看上去就是個壁櫥。特明只好先借用朋友在伊利諾斯大學的實驗室繼續RSV研究,等實驗室準備好了才在麥迪遜安頓下來。
特明一根筋底地研究RSV,很快就面臨難題了,是RNA病毒,不是DNA病毒,其他腫瘤病毒也是RNA病毒,當時科學界主流認為是DNA到RNA,再到蛋白質,那麼RSV病毒是怎麼複製的?
特明提出“前病毒”的概念,他用能夠抑制DNA表達的抗生素放線菌素D做實驗,發現“前病毒”是DNA或者位於細胞DNA內,也就是說RSV有一個將RNA變成DNA的過程,然後再合成RNA,也就是逆轉錄過程。
特明在病毒學界屬於無名之輩,他的逆轉錄概念很自然地被學界大佬們嗤之以鼻,視之為邊陲學院的一個小人物的妄想。
特明的導師杜爾貝科也不怎麼待見這個弟子,1962年杜爾貝科也離開加州理工學院,受聘新成立的索爾克生物科學研究所。當年分享諾貝爾生理學和醫學獎的弗朗西斯·克里克是該研究所的創始人之一,DNA到RNA再到蛋白質的複製過程正是克里克所堅持的。
1965年,杜爾貝科招了一位獨立研究員,此人就是後來提出自己的病毒分類法的戴維·巴爾的摩,時年27歲。
4.
巴爾的摩來自紐約,他和特明一樣是猶太人,而且都畢業於斯沃斯莫爾學院,但是位元明晚5年,兩個人在斯沃斯莫爾學院沒有交集,在攻讀博士學位期間和畢業之後,巴爾的摩先後在洛克菲勒研究所、麻省理工學院(MIT)、阿爾伯特·愛因斯坦醫學院進行研究,主要集中在脊髓灰質炎病毒領域。
來到索爾克生物科學研究所後,巴爾的摩從事脊髓灰質炎病毒的RNA複製研究。
1967年,巴爾的摩招了一名博士後、比他小一歲的出生在南京的華裔女科學家黃詩厚(AliceHuang),黃詩厚和羅斯一樣是鐵桿約翰·霍普金斯,學士、碩士和博士都得自約翰·霍普金斯大學。
1968年,應即將獲得諾貝爾生理學和醫學獎的薩爾瓦多·盧里亞之邀,巴爾的摩返回MIT,就任微生物系副教授,黃詩厚隨他一起來到MIH,兩人於當年10月結婚,然後相濡以沫到如今。
在約翰·霍普金斯大學時,黃詩厚的研究重點在感染馬、牛和豬的水皰性口炎病毒(VSV)上,這是單鏈RNA病毒,透過研究這種病毒,可以瞭解病毒複製。來到索爾克生物科學研究所,她在巴爾的摩實驗室用VSV作為研究物件。
來到MIT後,他們發現這種病毒有依賴RNA的RNA聚合酶。之後黃詩厚依舊繼續研究VSV,這種執著讓她和諾貝爾獎失之交臂。
巴爾的摩則轉而研究另外兩種病毒,一是羅氏鼠白血病病毒,另一個就是勞斯肉瘤病毒(RSV)。
1970年,特明和巴爾的摩同時發現了逆轉錄酶,這一發現了徹底改寫了病毒複製的教科書,之後這類病毒被稱為逆轉錄病毒。
逆轉錄酶的發現是毫無爭議的諾貝爾級成就,獲獎的速度奇快,短短五年後的1975年,特明,巴爾的摩和特明的導師、巴爾的摩在索爾克生物科學研究所的老闆杜爾貝科分享了當年的諾貝爾生理學和醫學獎。黃詩厚則因為過於鍾情於VSV而與諾貝爾獎擦身而過。
獲得諾貝爾獎時,巴爾的摩只有37歲,特明也不過40歲,正是風華正茂的年紀。
而羅斯的病毒的歷史還沒有寫完。
1979年,哈羅德·瓦慕斯(Harold Varmus)和邁克爾·畢曉普(Michael Bishop)在研究RSV時發現第一個逆轉錄病毒致癌基因,並因此於1989年分享諾貝爾生理學和醫學獎。
就這樣,1909年的一隻病雞,衍生出三次諾貝爾獎。
那位抱著家裡病雞走進洛克菲勒研究所的農民,至死也沒想到,他會對現代醫學做出如此巨大的貢獻。