“精準腫瘤學領域競爭比較激烈、需要加快研發步伐，我們急需一位能夠推動 MOMA 前進的執行長。”Reid Huber 博士說。
Huber 是美國知名風投機構 Third Rock Ventures（美國三石風險投資公司，以下簡稱三石）的創業合夥人，也是美國 “分子機器” 藥物發現公司 MOMA Therapeutics（以下簡稱為 “MOMA”）的臨時執行長。此時，他正在為 MOMA 尋覓合適的領導人。
另一邊，武田胃腸疾病部門負責人 Asit Parikh 博士一直在考慮去做更具挑戰的事情，疫情似乎進一步加快了他的步伐。
雙方會有怎樣的交集？
現在，Asit Parikh 已經給出了答案。他於近日加入 MOMA 擔任執行長，該任命將於 4 月 5 日正式生效。加入 MOMA 後，他主要負責繼續擴大團隊、研究分子機器基本結構和功能、並推動候選分子進入臨床階段。
圖 | 創業合夥人兼 MOMA 臨時執行長 Reid Huber 博士和 Asit Parikh 博士（來源：MOMA 官網）
對於此番加入 MOMA，Asit Parikh 說：“之所以加入 MOMA，主要是因為其獨特而引人注目的願景 —— 系統性地讓分子機器成藥為患者帶來一種全新的藥物。MOMA 的技術方法、頂級團隊、科學創始人，為擴充團隊提供了前所未有的機會，該技術有望在醫學領域產生真正變革。”
Asit Parikh 的加入，能否帶領 MOMA 乘風破浪？
靶向 “分子機器” 開發新藥2020 年 4 月，MOMA 宣佈完成 8600 萬美元 A 輪融資並正式走出隱匿模式。不過，此後一段時間 MOMA 鮮少在公眾面前露臉，十分低調。
事實上，疫情期間 MOMA 的研發進度並未停滯。這段時間，MOMA 在招募科學家、推進其基本生物學機制深入研究、維持實驗室正常執行等方面下足了功夫。據瞭解，MOMA 的研究人員配備著個人防護裝備，透過 ZOOM 聯絡，24 小時輪班工作。
一般來說，結合位點是絕大多數藥物的靶向成藥位點，但是結合位點也會存在特異性低、結合競爭大甚至會出現毒副作用等問題。而變構位點通常遠離蛋白的活性位點，不但對調控蛋白功能十分重要，而且具備獨特的結構特徵。
因此，靶向調控變構位點會更具高特異性、安全性和效力，甚至有望攻克一些難成藥靶點。
在 2012 年至 2014 年間，MOMA 的科學創始人 Dorothee Kern 博士開始研究如何將蛋白質的運動與其功能聯絡起來。她還研究變構位點，這類位點遠離蛋白質等大分子的結合位點。Dorothee Kern 是布蘭代斯大學的生物化學教授，也是霍華德・休斯醫學研究所的研究員，在利用蛋白質運動治療癌症和神經退行性疾病領域擁有近 30 年研究經驗。
而 MOMA 的科研基礎正是來自於霍華德・休斯醫學研究所 Dorothee Kern。她將與同事 Eva Nogales 博士和 Johannes Walter 博士一起推進這項研究。
另一名共同創始人兼入駐企業家（entrepeneur-in-residence）Timur Yusufzai 博士則專注於 DNA 和組蛋白的動態變化研究，特別是在疾病模型中研究馬達蛋白（motor protein）的作用，並於 2008 年發現一種可將解開螺旋的 DNA 重新再螺旋的馬達蛋白，他將負責 MOMA 的蛋白質科學。
遺傳學和功能基因組學的研究和進展揭示了分子機器是多種疾病的誘發因素之一。一般來說，無論腫瘤分子基因如何突變，每種腫瘤分子的生存都依賴一種特定的分子機器。在罕見的遺傳疾病中，分子機器本身的點突變可能導致某種蛋白功能的中斷或改變。
因此，MOMA 相信分子機器是一種具有治療潛力的靶點。
MOMA 正在靶向一類包含 400 多種蛋白質家族開發小分子藥物，MOMA 將這類蛋白質稱之為分子機器，這些分子機器可以透過 ATP 水解運動起來。
分子機器是一類可以在不同蛋白質形狀（構象）中移動的酶，其作用就像生物活塞，能夠調控細胞內的不同過程。
MOMA 宣稱 “分子機器” 蛋白家族控制著細胞內的許多關鍵過程，其中包括 DNA 解旋酶控制遺傳資訊維持和表達、RNA 解旋酶介導病毒感測和模式識別、轉運蛋白幫助生物分子在細胞內和跨膜移動等。
基於在蛋白質運動領域的技術積澱，以及生物化學，生物物理學，結構生物學，計算，化學和功能基因組學的技術支援，MOMA 正在建立其專有的藥物發現平臺，以進一步釋放分子機器的潛力。
不只是一家藥物發現公司雖然目前 MOMA 對於其在研管線以及適應症方向都守口如瓶，但是此前的新聞稿中確實暗示了其對癌症和罕見疾病感興趣。將利用基因組資料識別 “分子機器”，搭建針對罕見疾病和腫瘤的小分子藥物管線。
在一次採訪中，Reid Huber 曾表示：“長遠來看，我希望 MOMA 不只是一家藥物發現公司。”
MOMA 的發展藍圖遠遠不只是一家藥物發現平臺，其目標是基於藥物發現平臺搭建一系列藥物管線。三石給 MOMA 的開發建議是：透過將這類分子機器作為一個大類進行研究，以此開發一系列全新的藥物。
因此，初任執行長的 Asit Parikh 需要達成一種平衡：一方面要把藥物組合推進到臨床階段，另一方面又要繼續闡明 400 多種酶的基本結構和成藥性。
目前，已經有六種針對這些酶的藥物批准上市，最著名的是 Vertex 的 CFTR 抑制劑，但這些藥物是由於偶然性或研究特定疾病而發現。
據瞭解，MOMA 最初想要以 “合成致死” 的原理開發藥物，這種機制已經研發出了很多抗癌藥物。然而，由於分子機器大小和移動程度獨特，導致分子機器難以用傳統辦法在實驗室研究。
由於很多蛋白無法結晶製作藥靶，與 Relay 相似，MOMA 依賴先進的冷凍電鏡以及視覺化全長蛋白的技術。為此，MOMA 相應招募了蛋白質生物物理學和低溫電子顯微鏡方面的專家，以研發靶向分子機器的藥物。
眼下，Asit Parikh 需要帶領公司啃下的一塊 “硬骨頭” 就是 —— 發現與這些分子機器結合的小分子藥物。
Asit Parikh 在武田有 14 年的工作生涯，自 2012 年以來一直擔任武田胃腸道疾病治療領域的高階副總裁兼負責人，他還領導過重磅炸彈 Entyvio（Vedolizumab）的臨床試驗，這是一種腸道選擇性人源化單克隆抗體，該藥在 2019 年的銷售額高達 31.89 億美元。
此外，Asit Parikh 曾闡明叫做 P450 的一大類酶結構和功能，這類酶是藥物代謝過程中的關鍵酶。近年來，他在生物技術領域發揮了更大的作用，比如說幫助三石找到了專注於肝病研究的有指標的 Ambys Medicines，還加入了胃腸道療法公司 Phathom Pharmaceuticals 的董事會。
發展路徑有跡可循？MOMA 的共同創始人 Dorothee Kern 在 Relay 的成立過程中扮演了重要的角色。她以蛋白質運動為創意與三石的十幾位高管會面，促成 Relay 的誕生，而 MOMA 的創意則是三石自己的主意。
Relay 由三石推出，三石的合夥人 Alexis Borisy 博士擔任 Relay 執行主席兼臨時執行長。這是一家透過調節蛋白質構象研發新藥的公司，三石連投兩輪。
無獨有偶，MOMA 與 Relay 的誕生之路以及定位頗為異曲同工。MOMA 由三石孵化而來，Reid Huber 擔任其臨時執行長。官網顯示，MOMA 是一家透過靶向人體致病分子機器發現 “下一代” 精準藥物的公司。
在融資能力方面，從 A 路融資看，MOMA 與 Relay 旗鼓相當。 成立短短 3 個月，MOMA 便獲得三石、Nextech Invest、Cormorant Asset Management、Creacion Ventures、Casdin Capital 和 Rock Springs Capital 所投 8600 萬美元的 A 輪融資。
2020 年 7 月，成立四年的 Relay 成功登陸納斯達克，首日大漲 75%，當時市值達到 35 億美元。上市半年左右，Relay 市值上漲 10 億美元，現總市值一躍到 45 億美元左右。
上市前，Relay 從三石、Biotechnology Value Fund、GV 等等知名風投機構累計融到了 5.2 億美元。值得一提的是，Casdin Capital 既投資 MOMA 的 A 輪融資又參與了 Relay 的 B 輪融資，似乎對這兩家公司均青睞有加。
從技術路徑和平臺來看，Relay 已經搭建了 “Dynamo” 的新藥設計平臺，核心在於瞭解蛋白質的構象與功能。該平臺利用了冷凍電鏡等實驗技術以及分子動態學模擬和機器學習等計算技術，透過對於蛋白質結構和運動的差異化理解進行藥物設計；MOMA 繼承了 Relay 的冷凍電鏡技術、結構生物學、計算，化學和功能基因組學等技術，計劃基於此搭建藥物發現平臺、並將這些技術應用於分子機器。
據瞭解，Relay 的 Dynamo 平臺最初專注於精準腫瘤領域，並基於該平臺開發出了針對 SHP2、FGFR2 和 PI3Kα 等靶點的 3 種精準腫瘤候選藥物，目前正處於臨床前和臨床 I 期階段。此外，公司還在推進針對其他精準腫瘤和罕見遺傳性疾病靶點的早期專案。
Relay 的資產開發給了 MOMA 很多思路。MOMA 暫時還未披露適應症和在研管線，不過很可能針對癌症和罕見疾病開發小分子藥物管線。
從成立、融資、技術平臺和、再到資產，MOMA 和 Relay 似乎要走同一條路。
MOMA 會是下一個 “Relay”？
Reid Huber 曾在接受外媒採訪時表示：“分子機器所經歷的構象變化比 Relay 的平臺、靶點和形態變化更大、更復雜。對於 MOMA 來說，這是一個巨大的挑戰。”
MOMA 的分子機器相當於是站在巨人的肩膀上超越巨人，難度可想而知。
不過，Reid Huber 曾公開表示對 MOMA 信心十足。2021 年 1 月，MOMA 入選美國生物科技媒體 BioSpace 推出的 2021 年 “NextGen Bio” 榜單，該榜單涵蓋了北美地區 25 家新興生命科學公司。
Relay 已成功實現了納斯達克上市之旅，尚未滿一週歲的 MOMA 未來發展趨勢如何？現在答案還無從知曉。不過，也有跡可循，從 Relay 的發展路徑似乎可以窺探出部分 MOMA 的發展藍圖。