鑑於二嗪類化合物易於製備，並且可以較大規模合成（圖1B），因此美國南佛羅里達大學的Justin M. Lopchuk教授課題組設想能否將二嗪類化合物用作親電胺化試劑？原則上來講，二嗪類化合物6與羧酸等價物進行單官能團化將會生成二氮丙啶5，後者不僅結構穩定、可分離，還可以轉化為胺、肼和各種含氮雜環。近日，他們報道了二嗪類（Diazirines）親電胺化試劑參與的氧化還原活性酯的脫羧胺化反應，且該反應也可用於全氟化二嗪的氟相合成中，相關成果發表在J. Am. Chem. Soc. 上。

Krespan和Barton的先前研究表明二嗪類化合物可以與烷基自由基反應形成亞胺，即將二嗪7（Diazirine 7）與過量的環己烷（8）在165 °C下反應，除了典型的卡賓插入產物10外，還得到了40%的亞胺9（圖2A）。隨後，Barton發現硫代異羥肟酸酯11與二嗪6反應得到了亞胺12和硫化物13的混合物（圖2B），並且反應需要使用過量的重氮6（20當量），否則硫化物13是主要產物，同時亞胺12的收率也很低。近年來，氧化還原活性酯（redox-active esters，RAEs）得到了廣泛的應用，例如N-（醯氧基）鄰苯二甲醯亞胺（如14）可作為烷基自由基的前體。儘管它們具有明顯的優勢（如簡單易得、易於純化、穩定性高等），但將RAEs用於構建C-N鍵的研究則寥寥無幾，並且僅有的報道都需要串聯的光氧化還原/銅催化劑體系來形成C-N鍵，還都限於透過鄰苯二甲醯亞胺、伯胺或亞胺來新增一個氮。

在此基礎上，作者使用哌啶衍生的RAE 14和二嗪6在鎳催化條件下探索了脫羧胺化的反應條件（圖2C）。結果顯示使用NiCl2-glyme/18沒有得到目標產物，而使用NiCl2•6H2O/18則能以50%的收率得到二氮丙啶15，同時在反應混合物中未觀察到亞胺16。為了提高收率，將催化劑改為Fe(acac)3，並用膦配體（17、19-21）、不同量的Zn/TMSCl和氯化的RAE（TCNHPI）對反應條件進行了最佳化，結果顯示使用dppBz（17）能觀察到最高的收率（76％）。值得一提的是，該反應無需在嚴格的條件下（如惰性氣氛、無水或避光）進行即可獲得相似的收率（76％）。

在最優條件下，作者考察了各種伯、仲和叔羧酸胺化的底物範圍（圖3）。各種環狀烴、非環狀烴甚至雜環化合物都能成功地進行脫羧胺化反應，其中哌啶衍生的二氮丙啶15不僅能一鍋法制備而成（收率：58%），還能以克級規模製備（收率：70%）。該反應還可以耐受各種官能團，例如：二氟化物（29、43）、三氟甲基（42）、氨基甲酸酯（38、39）、醇（44、58、65）、酮（45）、碸（46）、醚（58、63）、酯（49、53、59）、烯酮（54、65）、烯烴（56、58、66）和內酯（58）。正如薄荷醇衍生物37和許多三級體系（60-66）所示，該反應形成空間位阻高度受限的鍵相對容易。此外，該反應也可用於製備正交保護的混合縮醛，如吲哚啉（52）和穀氨酸（53）；還可用於一些複雜天然產物和藥物的後期功能化，即透過黃體酮（54）、麥考酚酸（58）、吉非貝齊（63）、甘草酸（65）和松香酸（66）實現。然而，一級RAEs與二嗪6的反應具有挑戰性。儘管進行了廣泛的條件最佳化（如使用過量的二嗪6），但大多數底物的收率低或沒有反應。為了解決這個問題，作者合成了全氟二嗪26，並在標準條件下進行了反應。令人欣慰的是，各種結構不同的底物（55-59）均獲得了中等到良好的產率。

如圖4A所示，哌啶衍生物15可以將二氮丙啶選擇性地水解。當在乙醇中用MsOH處理哌啶衍生物15後，能以92％的收率得到肼67。純化為甲磺酸鹽後，肼的產率下降至55％，突出了二氮丙啶方法的效用。相反，如果在酸與親核抗衡離子（如碘化物）的作用下，15會發生水解，同時也會發生N-N鍵斷裂，從而生成胺69。並且14種不同的底物（69a-69n）都能以較好的收率形成相應的脂肪族胺（圖4B）。另外，胺的合成也可以與脫羧胺化反應一鍋法進行，即向初始反應混合物中加入LiCl便可以63%的分離產率獲得胺69f（圖4C）。

為了進一步證明脫羧胺化反應的實用性，作者將合成的胺和肼應用於各種醫學相關雜環化合物的一鍋法合成中（圖5）。例如將N-對甲苯磺醯基哌啶二氮丙啶15在MeCN中用HI處理，然後新增羰基或二溴化試劑，就能以良好的產率得到咪唑70、吡咯71和氮丙啶72。或者，15在p-TsOH存在下與1,3-二酮78反應，以95％的產率獲得了吡唑75。類似地，吡嗪酮76和三唑77也可由15與醛79和甲醯胺80製備而成，產率分別為64％和58％。

接下來，作者將注意力轉向了合成路線的改進，以合成藥物化學中幾種常用的結構單元：胺69k、69l和吡唑84和87（圖6）。酮基二氮丙啶45能以92％的產率轉化為胺69k，而先前的方法則需要透過一系列保護、氧化和脫保護製備而成，45也可以一鍋法轉化為吡唑84（收率：64%），而先前的方法需要5步才能合成，總收率僅為20%。此外，透過羥基二氮丙啶44也獲得了類似的結構單元。從二氮丙啶44出發，以95%的收率得到胺69l，而吡唑87的收率為50％。這些結果突顯了二氮丙啶向胺、肼和含氮雜環轉化的多樣化潛力。

氟相合成包括一系列技術，這些技術可以簡化基於氟含量的溶液相反應混合物的分離和純化。輕質氟相化學需要附著全氟“標籤”（通常為C6F13或C8F17），一旦在給定的反應後，全氟分子很容易透過氟固相萃取（F-SPE）或其他氟色譜方法與非全氟組分分離。但是，目前最主要的挑戰之一是在底物或試劑中確定合適的位點以安裝全氟標籤，避免對反應性產生負面影響。由於三氟甲基已成功嵌入二嗪6中，因此作者推測改用全氟基團將保持反應性並可能增強反應性。事實上，全氟二嗪26與哌啶衍生的RAE 14在標準條件下能夠平穩地進行反應。在反應完成後，將粗混合物新增到F-SPE柱上，並用甲醇水溶液（無氟相）洗滌，以便洗脫所有非氟化合物和雜質（如N-羥基鄰苯二甲醯亞胺和催化劑/配體體系）。接著用無水甲醇（氟相）再次洗滌，最終以88％的產率得到純的全氟化二氮丙啶96（圖7A）。如前所述，全氟化二氮丙啶96很容易轉化為胺69f。在F-SPE條件下純化，在無氟相洗滌中提供的胺69f的收率為82％，而在氟相洗滌中回收的酮97的收率為87％（圖7B）。

總結

Justin M. Lopchuk教授課題組報道了二嗪類化合物可以在氧化還原活性酯的脫羧胺化反應中用作單/雙親電氮轉移試劑。最初的反應提供了二氮丙啶，後者可以在一鍋法反應中選擇性地轉化為胺、肼和各種含氮雜環。該方法適用於一級、二級和三級底物，並且具有廣泛的官能團耐受性。全氟化二嗪可以在胺化的兩個步驟中使用氟相化學，可實現高通量的富氮化合物庫的製備。鑑於使用二嗪可輕易獲得多樣性的高價值骨架，可以預見，這些胺化試劑將廣泛應用於工業和學術研究中。

Decarboxylative Amination: Diazirines as Single and Double Electrophilic Nitrogen Transfer Reagents

Preeti P. Chandrachud, Lukasz Wojtas, Justin M. Lopchuk

J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 21743-21750, DOI: 10.1021/jacs.0c09403