北京時間2021年2月6日0時整，神經科學領域頂級期刊《Neuron》線上刊登了浙江大學馬歡教授團隊關於神經細胞與神經網路在學習記憶過程中的介尺度可塑性調控機制研究，題為“Gating of hippocampal rhythms and memory by synaptic plasticity in inhibitory interneurons”。 這是去年浙江大學腦科學與腦醫學學院發表4篇Neuron文章後，今年的第一篇Neuron。
記憶是人類情感和思維的基石，可以將瞬間的經歷長期儲存在腦海之中。為了達到“剎那永恆”，神經細胞將感受到的外界資訊利用訊號轉導儲存在神經細胞中，導致大腦中的神經連線及神經網路發生改變，這一過程被認為是學習記憶的生物學基礎。
神經細胞可塑性決定了神經細胞間的連線強度和連線方式，既往文獻表明一旦神經細胞可塑性受損，大腦的學習記憶能力就會相應的降低，使得介導神經細胞可塑性的分子成為針對一些認知功能受損的腦疾病如老年痴呆症和智力障礙，以及一些益智藥物的重要靶點，而神經細胞可塑性的機制更是過去大半個世紀神經科學領域的研究熱點，哥倫比亞大學的Eric Kandel教授也因為在這一方向的傑出研究獲得了諾貝爾獎。
但是近年來的研究表明，除了神經細胞可塑性的改變，大腦網路特別是腦電波的動態改變也對於學習記憶至關重要。在老年痴呆症等認知功能受損的神經退行性疾病中，腦電波的異常波動是最明顯和最早期的標誌之一；而在許多重大精神性疾病如自閉症精神分裂症中，腦電波紊亂更是十分普遍；針對這些與學習記憶能力受損密切相關的腦疾病，臨床上已經發現腦電刺激具有許多藥物和外科手段無法比擬的優越性，如無創性和對難治性疾病的有效性等，引發了臨床醫生和基礎科學家對其濃厚的興趣，但目前針對腦電波動的動態可塑性，目前領域內的相關機制研究還是空白。
為了回答這一關鍵的科學問題，馬歡領導課題組的博士生何幸之，李加瑞，周廣駿和博士後楊靜等對此進行了長達五年的聯合課題攻關。首先周廣駿博士利用小鼠模型進行在體電生理記錄，由於大腦中的海馬體是一個關鍵的腦區，周廣駿記錄了該區域的細胞外區域性場電位(LFP)，他發現學習記憶可以驅動腦電波在gamma和theta波段振盪的能量增強，而這一可塑性增強與小清蛋白(PV)抑制性神經細胞放電正相關。
以往的研究已經表明PV抑制性神經細胞放電可以引發腦網路的震盪，那麼有沒有可能是學習記憶過程中該型別細胞接收到的興奮性輸入發生了可塑性改變從而導致其放電增強呢？為了回答這一問題，課題組與美國新墨西哥大學的Sam McKenzie合作，發現PV抑制性神經細胞接受的興奮性輸入的確與腦電波的振盪能量正相關。
為了闡明這種正相關的因果關係，課題組希望找到一種可以控制明抑制性神經細胞可塑性的分子。然而，透過大量調研文獻，課題組發現雖然神經細胞可塑性已經被研究了近大半個世紀，大部分的研究都侷限在興奮性神經細胞向興奮性神經細胞(E-E)投射，而對於興奮性神經元向抑制性神經細胞(E-I)投射卻知之甚少。
尤為奇怪的是，在E-E網路中，介導其可塑性的關鍵訊號分子aCaMKII（即所謂的“記憶分子”）在抑制性神經細胞不表達，這一看似矛盾的現象導致過去30多年有很多科學家如美國NIH的Chris McBain和UCL的Dimitri Kullmann等都在爭論E-I投射是否存在可塑性。
針對這一問題，馬歡課題組的何幸之博士回顧了關於CaMKII這個“記憶分子”的所有相關文獻，她發現雖然文獻表明aCaMKII不表達在抑制性神經細胞中，但是如果利用一個CaMKII分子的廣譜抑制劑去抑制CaMKII的功能，抑制性神經細胞的可塑性還是會被抑制，提示抑制性神經細胞裡面可能存在一種和aCaMKII相似的分子。
為了探索這一可能性，她利用RNAscope技術，對CaMKII家族在神經細胞的基因表達進行了篩查，她驚訝的發現，在CaMKII家族中有一個亞型gCaMKII在抑制性神經細胞中大量富集，提示其可能參與了PV抑制性神經細胞的可塑性調控。
為了驗證這一科學猜猜，馬歡課題組的李加瑞博士利用膜片鉗技術對gCaMKII在抑制性神經細胞的功能進行深入系統的研究，在與課題組楊靜博士後確認了發育後期敲除gCaMKII對發育影響不大的基礎上，李加瑞透過基因敲除和基因補償等手段，確認了gCaMKII正是神經科學領域多年來尋找的調控PV抑制性神經細胞長時程可塑性（LTP）的關鍵分子。
課題組在這一發現的基礎上利用轉基因小鼠對gCaMKII在體功能進行了檢測，發現其對於抑制性神經細胞的放電，腦電波可塑性以及長期記憶都是必須的，從而闡明瞭神經細胞可塑性到神經網路可塑性到學習記憶這一介尺度的分子偶聯機制。
由於PV抑制性神經細胞的功能異常涉及多種疾病，包括阿爾茨海默病、精神分裂症、癲癇和自閉症等，而編碼gCaMKII的基因更是一個智力障礙及自閉症易感基因，因此揭示他們與腦網路的介尺度偶聯對於開發益智類及治療學習記憶能力受損腦疾病的新手段（腦電刺激）和分子靶向藥物具有指導意義。
這項工作出自浙江大學醫學院腦科學與腦醫學學院，馬歡課題組的博士研究生何幸之、李加瑞、周廣駿，以及課題組與浙江大學醫學院精神衛生中心(杭州市第七人民醫院）聯合培養的博士後楊靜是共同第一作者，通訊作者是馬歡教授。該研究得到了浙江大學醫學院段樹民院士，胡海嵐教授，吳志英教授以及新墨西哥大學Sam McKenzie等的大力支援，工作主要由國家自然科學基金重點專案以及科技部重點研發專案資助完成。