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撰文｜王立銘
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大家好，我是王立銘。2021年2月6日，生命科學·巡山報告又和各位見面了。
過去這段時間，有很多朋友在持續追問，希望我能聊聊新冠疫苗的話題。大家不光關心不同國家不同技術路線的疫苗到底有什麼差異，也關心疫苗什麼時候能廣泛推廣，還關心有了疫苗，新冠疫情會呈現出什麼新趨勢。恰好剛剛過去的這個月裡，新冠疫苗開發領域的大量新進展扎堆出現，我特別關注的幾個疫苗也有了更多訊息，可以展開分析了。
1當下的疫苗開發格局梳理
我們首先來看看全域性。
根據紐約時報的統計，截止2021年2月5日，全球範圍內一共有超過150種新冠疫苗進入動物或人體臨床試驗階段，其中67種疫苗進入人體臨床試驗。在這些疫苗當中，已經在不同國家和地區被批准進入臨床應用、或者已經發布了三期人體臨床試驗資料，預計很快將開展大規模使用的疫苗，一共有12支。[1]
也就是說，在未來這幾個月甚至更長時間裡，人類世界能夠依仗的新冠疫苗，主要就是這12支。
按照疫苗開發的技術路線來分，這12支疫苗可以分成四個類別：
1
首先是4支滅活疫苗。這裡麵包括我們中國人非常熟悉的三支由中國企業開發的滅活疫苗，分別來自科興生物（Sinovac），國藥集團（Sinopharm）中國生物北京和武漢生物製品研究所三家機構。另外還有一個是由印度巴拉特公司（Bharat Biotech）開發的，已經開始在印度國內使用。我想你肯定聽說過，滅活疫苗是一種比較傳統的疫苗開發路線。簡單來說就是在實驗室和工廠裡大規模培養病毒，然後使用化學物質或加熱破壞病毒的活性，然後再新增一些能夠增強免疫反應的化學物質（學名叫做佐劑），最終制成了成品疫苗。
剩下的8支疫苗，技術路線不同，但思路上有點像。它們都是透過某種方式，將新冠病毒表面的刺突蛋白（Spike或者簡稱S蛋白），送入人體當中，用它訓練和啟用人體的免疫系統，對抗未來可能入侵的新冠病毒。我們知道新冠病毒最重要的特徵就是病毒顆粒表面一根根長長的凸起，這些凸起就是刺突蛋白形成的。病毒靠它識別和進入人體細胞，而人體免疫系統也主要是靠攻擊它來消滅病毒。所以把刺突蛋白送入人體，等於是提前把病毒的通緝令和證件照先給人體免疫系統看了，這樣真有病毒入侵免疫系統就能第一時間識別和消滅。
2其中2支是重組蛋白疫苗。分別由美國的諾瓦瓦克斯公司（Novavax）和俄羅斯的國家病毒學和生物技術研究所（Vector）開發。這個技術相對好理解一點，就是直接在實驗室和工廠裡利用基因工程的技術，大量製造刺突蛋白，注射到人體當中。這條技術路線相對已經比較成熟了，比如說我們日常接種的乙肝疫苗就是一款重組蛋白疫苗。和滅活疫苗類似，重組蛋白疫苗一般也需要佐劑的幫助，來提高免疫反應的強度。
3還有4支是腺病毒載體疫苗。分別由中國康希諾公司（CanSino）、美國強生公司（Johnson & Johnson）、英國阿斯利康公司（AstraZeneca）、以及俄羅斯加馬利亞研究所（Gamaleya）開發。這種疫苗開發路線需要稍微再多解釋幾句。腺病毒是一類常見病毒，人的普通感冒很多就是腺病毒引起的。它們也是科學上研究得非常透徹的一類病毒。科學家們意識到，可以改造腺病毒，把負責生產新冠病毒刺突蛋白的基因放進去，然後直接把活的腺病毒注射到人體。這些病毒進入人體之後可以感染一部分人體細胞，指揮這些人體細胞生產刺突蛋白。這樣乾脆省略了在工廠裡生產刺突蛋白的步驟，直接把人體變成疫苗生產車間。
4最後2支是核酸疫苗，或者叫RNA疫苗。分別由美國的莫得納（Moderna）公司和德國BioNTech公司開發，後者的開發過程中美國輝瑞（Pfizer）也有深度參與，所以也經常被人們叫做輝瑞疫苗。這兩支疫苗可能是最近曝光度最高、爭議也最多的疫苗了。簡單來說，這條技術路線就是製造出大量的、編碼刺突蛋白的RNA分子，用脂奈米顆粒包裹起來，直接注射到人體中。這些脂奈米顆粒由脂肪分子組成的，是直徑幾十奈米的空心圓球，可以和人體細胞融合，把RNA分子釋放進入細胞，指揮人體細胞生產刺突蛋白。這條技術路線相對而言是最新的，在新冠疫情之前，人類還沒有將任何一款核酸疫苗推進到三期臨床。順便說一句，中國的復星醫藥參與了BioNTech疫苗在大中華區的開發，也有希望在近期把這支疫苗引入中國大陸。
當然了，這裡我只是特別粗略的介紹一下背景。真要系統解釋這12支疫苗的異同，不可避免的要涉及大量的技術細節。我可不想把咱們的巡山報告變成文獻綜述，因此還是算了。
這裡只說一件事：伴隨著這十幾支疫苗陸續披露臨床試驗結果，我知道，最近有很多朋友熱衷於橫向比較各種新冠疫苗的資料，試圖從中推匯出誰優誰劣的結論來。但是我得提醒你一句，這種橫向比較在大多數時候意義是很有限的。
原因倒也簡單，雖然說疫苗的三期臨床試驗的基本邏輯是一致的，無非就是把志願者分成疫苗組和對照組，然後比較兩組的新冠感染率。但是每家的臨床試驗都有一些獨特的細節，實際上很難做到頭對頭比較。兩個臨床試驗的志願者平均年齡不一樣，可能結果就會有差異——因為一般來說年齡越大，疫苗的保護作用會越低。兩個臨床試驗的持續觀察時間不一樣，可能結果也會有差異——因為可能疫苗需要一段時間才會真正起作用，或者過一段時間效果還會慢慢衰退。再比如說，到底出現了什麼症狀需要做核酸檢測，是去檢測機構讓醫護人員取樣還是自己取樣，可能也會對疫苗的有效率計算產生影響。
但是如果拋開這些細節的比較，整體來看這12支疫苗的開發歷程，其實也有一些非常有意思的東西值得聊聊。
我用三個 “史無前例” 來做個總結吧。
第一，在新冠的壓力下，人類對自身能力儲備的挖掘深度是史無前例的。
這當然是個大好事。面對疫情壓力，各個國家、各個研究機構和醫藥公司，都在拼了老命挖掘自己在病毒科學、在疫苗開發方面的能力積累，試圖找到一條適合自身的疫苗開發路線。
舉幾個例子吧。比如說，剛才咱們提到四支腺病毒載體疫苗，分別來自中國康希諾公司（CanSino）、美國強生公司（Johnson & Johnson）、英國阿斯利康公司（AstraZeneca）、以及俄羅斯加馬利亞研究所（Gamaleya）。為什麼是這四家機構在努力推進這條技術路線，道理也很簡單。這四家在新冠疫情之前，就已經在利用各自的腺病毒載體技術開發其他疫苗，比如埃博拉疫苗、流感疫苗、寨卡病毒疫苗等等。康希諾公司的埃博拉疫苗在2017年被中國藥監局批准上市 [2]，強生公司的埃博拉疫苗也在2020年夏天被歐洲藥監局批准上市 [3]。新冠疫苗開發不過是舊瓶裝新酒而已。
還有，這次主導核酸疫苗開發的最重要力量之一，德國BioNTech公司，在疫情之前最重要的商業目標，其實是開發針對癌症的治療性疫苗。這是一個近年來非常火熱的研究領域，技術細節比較複雜，我就不展開了。但核心意思是，這家公司為了開發針對癌症的治療性核酸疫苗，做了大量的技術準備，包括如何設計核酸序列、如何大規模生產RNA分子、如何把RNA分子包裝和保護起來做成疫苗，等等等等——而這些技術在開發新冠疫苗的時候都理所當然的派上了用場。而另一家主導核酸疫苗開發的Moderna公司，其實也早在2017年就已經開始介入冠狀病毒疫苗開發——只是當時它們的目標還是MERS病毒。
再比如說，為什麼不管是重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗、還是核酸疫苗，都不約而同的選擇了新冠病毒的刺突蛋白呢？這其實和人類在研究其他冠狀病毒時的知識積累是分不開的。人們很早就已經意識到，人體免疫系統識別SARS病毒的主要位置，就是病毒顆粒表面的刺突蛋白。而專門識別刺突蛋白的抗體，也對阻止SARS入侵有最強烈的效果 [4]。
還有，這次有好幾支疫苗，包括Novavax公司的重組蛋白疫苗、強生公司的腺病毒載疫苗，還有兩家核酸疫苗，都不約而同的對新冠病毒的刺突蛋白進行了一些微小的修改，替換了其中兩個氨基酸，而不是直接用“原汁原味”的新冠刺突蛋白。這種被稱為S-2P的修改，是為了提高刺突蛋白結構的穩定性，讓它在人體環境中長期維持在天然的有活性的狀態，能有效模擬天然新冠病毒顆粒侵染時的真實情況，從而刺激人體免疫系統產生更有效的免疫反應。而這種修改的靈感來源，是科學家們在2017年在研究MERS病毒時的發現 [5]。
所以你看，人們常說“功不唐捐”，這句話對於科學進步和疫苗開發也是同樣成立的。很多時候我們會覺得基礎研究看不到什麼實實在在的價值——比如SARS病毒都已經消失了還研究它幹嘛呢？但直到下次危機真正到來的時候，你都沒法預測到底哪些知識和能力積累是生死攸關的！
第二，在新冠的壓力下，各種疫苗新技術的應用速度是史無前例的。
這當然也是一件好事。針對很多種人類世界的流行病，我們都已經開發出了相當成熟和可靠的疫苗。當然了，這些疫苗絕大多數都是在過去100年間，利用傳統技術開發出來的，包括脊灰疫苗和麻疹疫苗這樣的減毒活疫苗，百白破疫苗和流感疫苗這樣的滅活疫苗。當然還有白喉疫苗和破傷風疫苗，則屬於毒素疫苗。這些疫苗已經應用多年，安全性和有效性都有很好的保證，而且價格低廉。但是這些疫苗有一個共同的問題就是開發週期很長，動輒需要幾年、幾十年。
可以想象，在太平歲月，對於這些已經有現成疫苗的疾病來說，人們去開發全新疫苗的動力就不是很大了——畢竟一個東西沒壞的時候就沒必要去特意修它。就算有什麼新技術理論上能把疫苗做得更好，大家往往也沒有足夠的動力去快速推進。但一旦全新病原體入侵人類世界，傳統的疫苗技術又往往跟不上趟。
也恰恰因為這個原因，在新冠的壓力下，各種疫苗新技術終於有了一個被快速檢驗、快速應用的場景。剛才咱們說的像腺病毒載體疫苗、核酸疫苗的技術路線就是這樣，在短短一年內完成了從設計開發到人體測試、再到大規模推廣的所有步驟。如果這些技術路線在大規模應用中也證明了自己的安全性和可靠性，那我們可以預測，未來會有大量的老疫苗被升級換代，會有大量的新疫苗直接用上這些新技術路線來開發。
再舉一個更細節一點的例子吧。剛才咱們說過，不管是滅活疫苗還是重組蛋白疫苗，往往需要新增一些增強免疫反應的佐劑，才能獲得比較理想的效果。傳統上使用的佐劑，主要就是以氫氧化鋁或鋁鹽為主要成分的所謂鋁佐劑。它已經廣泛使用了半個多世紀時間，安全性很好，但是效果只能說是差強人意。但還是那句話，在太平日子裡，大家盯著佐劑更新換代的動力也不是那麼強。
但是新冠疫情改變了這一切。為了開發出更好的新冠疫苗，各種新一代佐劑找到了廣闊的用武之地。比如說剛才咱們講到的Novavax公司的重組蛋白疫苗，就用上了自家獨門絕技、從未正式上市的佐劑，Matrix-M，它的主要成分是皂莢樹皮裡提取的化學物質 [6]。從Novavax公司公佈的人體1-2期臨床試驗資料看，在這款新佐劑的幫助下，Novavax疫苗激發的免疫反應可能是當前所有新冠疫苗中最強的一個 [7]。除此之外，美國Dynavax公司開發的另一款新佐劑，CpG1018，也已經被用於新冠疫苗的開發 [8]。
歷史上看，慘烈的戰爭推動了人類科技水平的快速提高；也許在新冠疫情的洗禮之後，人類疫苗開發的整體水平會上一個新臺階。
第三，在新冠的壓力下，監管部門對疫苗開發的寬容度也是史無前例的。
這個可就不知道算好事還是壞事了，可能得說一句喜憂參半吧。我們知道，各國醫藥監管部門是新疫苗人體臨床試驗的監督者、也是新疫苗上市前最後的把關人。在太平歲月裡，它們往往扮演著踩剎車的角色，要求疫苗開發者要儘可能地小心謹慎，要儘可能地守住安全底線，不能把有害的疫苗推向市場。
但是在新冠壓力下，各國藥監局都不得不轉變了心態，給疫苗開發開了許多綠燈、抄了不少近路——英文所謂 “cut some corners”。
我們先舉幾個極端的例子吧。
比如說俄羅斯至今已經批准了兩支新冠疫苗，一支是腺病毒載體疫苗，一支是重組蛋白疫苗。前者在2020年8月就得到了俄羅斯監管機構的上市批准——要知道那個時候這款疫苗根本還沒有開始人體三期臨床試驗，僅僅完成了幾十個人的小規模1/2期臨床試驗 [9]。換句話說，在疫苗被監管機構批准的時候，我們僅僅知道它能夠在很小規模的人群當中誘匯出一些免疫反應，到底能不能保護人體免受新冠入侵，在大規模應用的時候會不會有什麼安全風險，一概不得而知。實際上就連當時發表的1/2期臨床資料，也引發了不少科學家同行的懷疑，覺得有些資料有造假嫌疑 [10]。至於俄羅斯的那一款重組蛋白疫苗，在2020年10月就被正式批准，但至今一點臨床試驗的資料都沒有公佈 [11]。
印度布拉特研究所開發的滅活疫苗也有類似的問題。面對外界質疑，印度監管機構負責人甚至說出了這款疫苗 “110%安全” 的昏話 [12]。
歐美的疫苗開發過程中也不是沒有烏龍。在兩款核酸疫苗的開發過程裡，美國藥監局破例允許兩家公司在尚未完成動物試驗的時候就開始人體臨床試驗 [13]。換句話說，在第一針核酸疫苗被注射到人體的時候，開發者們還沒有足夠的證據證明這款疫苗對實驗動物來說是安全和有效的——有一點拿人當小白鼠的嫌疑了。當然，事後諸葛亮的說，這次冒險的結果還是不錯的，兩家公司先上車再補票，動物試驗後面還是老老實實做了 [14]，而且兩款疫苗也因此得以以史無前例的速度推進到大規模應用階段。但和剛才咱們講到的俄羅斯和印度疫苗的問題類似，這種開發路徑是非常激進和冒險的。
一般來說，一款新疫苗在設計生產完成後，需要經過動物試驗，證明其安全有效，才能進入1-2-3期人體臨床試驗。先做1/2期，在幾十到幾百人的群體中測試其安全性，確認它能夠刺激人體免疫反應；然後做3期，到成千上萬的人群中檢測它是否確實阻止了病毒感染、保護了人體免於患病。不管是跳過動物試驗直接做人，還是跳過3期臨床直接批准上市，潛在的安全風險都是巨大的。
咱們國內企業開發的幾款疫苗，也不能說就沒有類似的問題。比如國藥集團的一款滅活疫苗已經獲得多個國家的批准，但至今國藥集團仍然沒有公佈詳細的3期臨床試驗結果，僅僅公佈了一個79%的有效率數字，臨床試驗的很多細節，比如接種人群的規模、安全性資料如何、疫苗有效率如何計算等等，都尚未公開 [15]。科興生物開發的滅活疫苗披露的資訊要更加豐富，但以科興疫苗在巴西完成的臨床試驗為例，公佈的有效率為50.38%，剛剛超過世界衛生組織對新冠疫苗有效率的最低要求（50%） [16]。但計算方法卻和其他新冠疫苗的有效率計算方法不同，也因此引發了一些質疑和爭議 [17]。我得強調一下，臨床研究資料的公開透明不僅僅能夠幫助疫苗在公眾當中建立信心，幫助疫苗的大規模推廣；它也能夠幫助其他研究者學習借鑑，更開發更好的疫苗，或者彼此進行配合。
當然，我必須得說，儘管存在這樣那樣的爭議和懷疑，目前已經批准上市或者即將批准上市的這些疫苗，整體上還是比較安全的，也應該能對新冠病毒提供一定程度的保護作用。但從長遠看，面對流行病的巨大壓力，監管機構如何平衡未知的健康風險和巨大的社會需求，可能是一個我們必須正視和加以規範的問題。
否則很難說，我們下一次冒進之後，還會不會有這麼幸運。
2有了疫苗，然後呢？
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好了，說到這裡，你應該對目前新冠疫苗的開發格局有一個大概的認知了。總的來說還是很值得樂觀的。面對百年一見的巨大公共衛生威脅，在生物醫學最新進步的支援下，在各國監管機構的協助下，全人類迸發出了驚人的戰鬥力。短短一年內，12支疫苗已經推進到了大規模應用階段，數千萬人已經接種了疫苗。這個速度也真的是史無前例。
說到這，我們就可以追問題目裡那個問題了：疫苗有了，世界就會好麼？
我得提醒你一句，這個問題真的比你預想得要複雜。如果非要簡單回答的話，我的看法是，世界會好，但大機率不是你期待的那種好法。想要疫苗用下去，很快人類就能夠徹底結束新冠疫情，甚至徹底消滅新冠病毒，迴歸新冠之前我們習慣的那種生活方式，這個期待大機率是不切實際的。為什麼這麼說呢？
我們先來看看新冠疫苗到底起到的是什麼作用。
在這12支疫苗當中，目前公認效果最好、接種範圍最廣的，是那兩支核酸疫苗。在2020年12月份公佈的3期人體臨床試驗結果中，BioNTech公司和Moderna公司的疫苗，在完成兩針接種之後，都記錄到了95%左右的有效率，而且幾乎能夠完全預防重症的發生 [18,19]。按照這個結果，這兩款疫苗如果能夠得到廣泛使用，新冠疫情會得到非常顯著的遏制。
而且這一點也確實在真實場景中得到了進一步的驗證。
兩款疫苗都已經被批准在北美和歐洲的大多數國家使用。特別是在不到一千萬人口的小國以色列，兩款疫苗加起來已經接種了超過500萬次，而且這個數字還在以每天十幾萬針的速度增長 [20]。這麼推測的話，以色列已經有相當比例的人口獲得了疫苗的保護，也應該能夠在幾個月內完成全面的疫苗接種。這個普及程度遠遠超過世界上任何其他國家。
因此在當下，以色列就成了全世界獨一無二的、可以在真實場景裡觀察疫苗效果的國家——而人們也確確實實看到了疫苗的作用。比如說在2020年1月中，以色列研究者們追蹤了20萬名60歲以上的老人，發現在接種第一針核酸疫苗2周之後，在接種第二針疫苗之前，這些老人的新冠病毒核酸檢測陽性率就下降了33% [21]。到了1月底，另一項大規模分析表明，接種兩針疫苗之後，以色列人換上新冠肺炎的可能性下降了92% [22]。這些研究的分析方法和臨床試驗中的分析方法並不一致，真實世界研究肯定也不如臨床試驗設計的那麼嚴謹，但核酸疫苗能夠提供充足的保護，這一點看起來是值得信賴的。
要這麼說的話，如果把以色列的成功路徑放大到全世界，人類控制甚至消滅新冠豈不就是指日可待了麼？
可真實世界遠比這個複雜。至少有下面幾個因素，為人類對抗新冠的前景蒙上了一層陰影。
第一個因素是，新冠疫苗能夠顯著降低疾病嚴重性，但很可能無法阻擋病毒傳播。
這句話聽起來似乎有點反常識。我們接種疫苗不就是為了保護自己免受病毒的感染麼？
沒錯，一般來說疫苗的作用就是如此。但在新冠疫苗的案例裡，這一點就不一定成立了。
我們還是拿兩個最吸引眼球的核酸疫苗來做個例子。剛才我們說過，這兩個疫苗在3期臨床試驗中，有效率都達到了95%左右的驚人水平。但是這個有效率的定義其實是很有意思的。簡單說起來是這樣，在臨床試驗中，健康的志願者被隨機分成疫苗組和對照組，前者接受疫苗接種，後者接種的則是生理鹽水。在接種後的一段時間裡（BioNTech疫苗是追蹤了1個半月左右，Moderna疫苗則是追蹤了2個半月左右），如果志願者發現自己出現了包括髮燒、咳嗽、呼吸急促、肌肉疼痛、腹瀉在內的新冠典型症狀之一，就需要和研究機構報告，然後前往指定機構或者透過自行取樣的方式，做新冠核酸檢測。如果核酸檢測陽性，就被記錄為一個新冠肺炎病例。在觀察期結束後，研究者們分析兩組志願者當中新冠肺炎的發病率，從中計算出疫苗的有效率。
比如說BioNTech的疫苗，在觀察期內，18198個接種了疫苗的人中有8人出現新冠症狀並確認核酸陽性，而在18325個接種了生理鹽水的人裡則有162人。由此得到疫苗有效率95%。計算公式如下：(162/18325-8/18198)/(162/18325)=95.0%。Moderna疫苗的計算方法是一樣的。
這個計算方法本身沒有問題，既然疫苗的首要作用是遏制疫情，挽救人的健康和生命，那能讓出現新冠症狀的人數量降低，當然就是起到了保護作用。但是從邏輯上說，這種統計方法沒辦法區分疫苗到底是阻止了新冠病毒的感染、還是僅僅減輕了新冠肺炎的症狀。畢竟核酸檢測是在出現症狀之後才開展的。
對於個人來說，這兩種情形其實差別不大：反正不會生病，到底有沒有感染病毒也無關緊要了。但是對於疫情防控來說，這差別可就太大了。如果疫苗能夠阻止新冠病毒感染，那麼只要社會中有足夠多的人接種了疫苗，就能夠形成所謂的 “群體免疫”，徹底遏制疫情傳播。但如果疫苗僅僅是減輕疾病症狀，那麼接種了疫苗的人仍然隨時有可能會成為無症狀感染者，有可能在不知不覺中將病毒擴散出去。要知道疫苗的保護作用無論如何達不到100%，總有一定比例的人接種了也沒有用，或者因為年齡原因，身體原因，工作原因無法接種。甚至可以說，在疫苗廣泛應用之後這些人反而變得更脆弱了，因為病毒傳播源更難被識別出來了！
目前已經公開細節的三期臨床試驗中，只有阿斯利康公司的腺病毒載體疫苗在這方面做了點探索，結果是讓人沮喪的。這個臨床試驗的設計與眾不同，除了要求志願者們監測和上報自身健康情況外，研究者們還對他們進行了每週一次的咽拭子核酸檢測。這樣一來也能瞭解無症狀感染者的情況。根據這項研究的資料，如果參照兩款核酸疫苗的分析方法，那麼阿斯利康疫苗的有效率達到了62.1%或者70%（取決於接種劑量），還是很不錯的。但如果只看無症狀感染者的情況，這款疫苗的有效率驟降到27.3%，低到了沒有什麼實際意義的水平。 [23]
換句話說，阿斯利康疫苗能夠有效地減輕新冠肺炎症狀，但幾乎無法阻止新冠病毒的感染和傳播。我們沒有理由認為這款疫苗有什麼特別不好的地方，無非是用了更精細的測量方法而已。也就是說，我們幾乎可以肯定，目前市場上所有的新冠疫苗，應該都無法阻止病毒的感染和傳播，無法從人類世界中清除病毒。
第二個因素是，病毒在持續變異，疫苗的作用可能會快速衰減。
但是我們對於新冠病毒絕不能如此掉以輕心。原因很簡單，這種剛剛出現在人類世界沒多久的病毒，還有太多的生物學特性我們並不瞭解。在長期傳播的過程中，它會不會積累什麼基因變異，讓它逃逸疫苗的識別，重新恢復巨大的破壞力，甚至因此獲得更大的破壞力，都是我們還無法預測的問題。
這個傾向已經出現。你可能在新聞上看到了，最近一段時間在南非（B.1.351）和巴西（P.1）分別發現的新冠病毒新毒株，都攜帶一個名叫E484K的新的基因變異。這個基因變異恰好出現在新冠病毒刺突蛋白上，而且正好是在刺突蛋白負責識別和結合人體細胞的所謂 “受體結合區域”上。 [24]
我們剛剛說到，刺突蛋白是人體免疫系統識別和攻擊新冠病毒最核心的位置；新冠疫苗也是拿這個蛋白當通緝令，訓練人體免疫系統的。現在好了，敵人的模樣變了，再對照原來的通緝令，免疫系統可能就抓不到人了！換句話說，新冠疫苗還沒來得及全球大規模推廣，就已經出現了失效的風險。
這種風險也已經得到了多方面證據的支援。比如說研究者們發現，接種了核酸疫苗的人體內確實被激發出了大量能夠識別新冠病毒、阻止新冠病毒感染細胞的所謂中和抗體。但這些中和抗體對攜帶E484K等基因變異的新冠病毒變體，中和效果下降了6倍多 [25]。
更直接的證據來自疫苗的臨床試驗結果。以2021年1月底剛剛結束的、Novavax重組蛋白疫苗臨床試驗為例。這款疫苗對原始新冠病毒的有效率達到相當驚豔的95.6%，但是對於在南非流行的、攜帶E484K突變的病毒株來說，有效率驟降到不到60%！還有，在南非，研究者們也觀察到了相當比例的新冠肺炎康復者能夠再次被新的病毒株感染。 [26]
也就是說，疫苗還沒有廣泛使用，能夠逃逸疫苗保護作用的病毒就已經開始流行了。可想而知，等到疫苗大規模使用之後，類似的病毒變異只會越來越多、越來越頻繁——這是非常簡單的自然選擇的原理，就像抗生素濫用會篩選出能夠抵抗抗生素的耐藥細菌一樣。
哦對了，就在2021年2月初，中國科學家發表了一個小規模研究發現，接種了國藥集團的滅活疫苗，以及國內智飛生物的一款仍在開發中的重組蛋白疫苗的志願者，體內的新冠抗體似乎對南非突變株的識別能力還不錯，下降程度很低 [27]。這項研究倒是給了我們一些頗為意外的希望。當然，這個研究結果該如何解釋，這兩款疫苗在人體臨床試驗中對南非突變株有沒有提供充分的保護，還需要進一步的證據才行。
當然了，好訊息是重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗，核酸疫苗的更新換代速度是很快的。從原理上說只需要對生產刺突蛋白的基因序列進行相應的改動，就能夠應對全新出現的病毒變異。從新聞上看，幾家研發核酸疫苗和重組蛋白疫苗的公司已經在著手做這件事了。打個比方，小偷整容無所謂，只要通緝令上的照片能隨時更新就好。幾家公司也已經表示計劃在開發升級版的疫苗。但是無論如何，想要畢其功於一役，快速遏制新冠疫情，大概是很難實現的了。原本期待的殲滅戰打成了消耗戰，新冠疫苗和新冠病毒之間的較量，大概要長久地持續下去了。
第三個因素是，現有疫苗的不同特點，可能會對大範圍推廣構成挑戰。
剛剛咱們說過，考慮到臨床實驗設計的細節差別，簡單粗暴的橫向比較不同疫苗的資料其實不是特別靠譜。但話說回來，不同疫苗的特性，可能確實會影響這些疫苗各自的適用範圍。簡單一句話，目前似乎沒有能夠適應所有應用場景的疫苗。
舉幾個例子。比如我們反覆討論的兩款核酸疫苗，生產相對容易，有效率很高，安全性也不錯。當然，我猜你可能從新聞上經常會看到疫苗接種後出現嚴重過敏反應、面癱、甚至死亡的故事。但是你可能得留神媒體的報道是不是會有選擇性和傾向性——畢竟狗咬人不是新聞，人咬狗才是。在2021年1月底，美國疾控透過追蹤2200萬核酸疫苗接種者的資訊，認為疫苗整體安全性沒有問題 [28]。
但是與此同時，這兩款疫苗的不良反應確實也比較常見，比如注射部位的劇烈疼痛、頭痛、發燒、渾身疲勞等等。對於有過敏史的人、以及基礎身體狀況不太好的人，還有年老體弱的人來說，還是會有一點點挑戰。還有，核酸疫苗的運輸和儲存都有比較苛刻的條件。BioNTech的疫苗需要零下70度的儲存條件，Moderna的疫苗也需要在零下20度儲存運輸。這對疫苗的運輸和使用構成了巨大的挑戰。要知道即便是發達國家，基層醫療機構往往也是沒有超低溫冰箱配備的，更不要說亞非拉廣大的不發達國家了。
那有沒有不良反應更少，儲存條件更寬鬆的疫苗呢？也有，比如腺病毒載體疫苗就是，它們一般可以在冷藏條件下（5攝氏度左右）儲存幾個月時間。但是腺病毒載體疫苗也有它自己的問題。特別是所謂“免疫預存”問題。我們知道腺病毒載體疫苗本質上就是經過了基因改造的、活的腺病毒。但腺病毒本身是人類世界裡一類非常常見的病毒，大部分人可能或多或少或早或晚被腺病毒感染過，也因此形成了一定程度的對腺病毒的免疫記憶。這樣一來在接種了腺病毒載體疫苗之後，人體免疫系統首先會被動員起來消滅腺病毒——也就是說先把疫苗給消滅了——這類疫苗的效果可能會受到影響。還有，可想而知年齡越大的人被腺病毒感染過得機率也越大，疫苗的效果可能也就越差，而這些人恰恰是特別需要疫苗保護的群體。
順便插句話，也是正出於這種考慮，俄羅斯加馬利亞研究所開發的腺病毒載體疫苗乾脆一下子用了兩種不同的腺病毒，第一針打Ad26，第二針打Ad5，畢竟一個人正好被這兩種腺病毒都感染過的機率總是更小一些。從3期人體臨床試驗的結果看這款疫苗確實表現也不錯。 [29]（當然，基於前面討論過的原因，我對這款疫苗的真實效果還有點疑問）。實際上阿斯利康公司和加馬利亞研究所正在考慮把雙方開發的不同的腺病毒載體疫苗混在一起用，也許能進一步避免免疫預存的問題，提高疫苗的有效率。因為這兩家公司的腺病毒載體疫苗，加起來一共用了三種不同的腺病毒——阿斯利康用的是黑猩猩腺病毒，而加馬利亞研究所用的是兩種不同的人類腺病毒。
然後說到滅活疫苗。這類疫苗目前看副作用發生的頻率是最低的，運輸和儲存的條件也比較寬鬆。但是相應的，滅活疫苗的整體有效率可能就會比較低（參考科興疫苗巴西試驗的結果）。而且滅活疫苗本質上得先培養大量危險的活病毒，一旦洩露結果不堪設想，所以對車間安全性要求就得非常高，想要快速放大產能很不容易。因此在病毒持續突變的背景下，想要快速更新滅活疫苗就會更困難、更慢一些。可能也是因為這個原因，目前只有基建能力突出的中國，和本來滅活疫苗產能就比較大的印度，在持續推進這條路線。
總的來看，還是那句話，好像沒有哪一款疫苗能夠滿足所有國家、所有人群的需求。核酸疫苗產量大，更新速度快，但對運輸儲存條件要求很苛刻，而且副作用更加常見；腺病毒載體疫苗產量大，更新速度快，運輸儲存條件寬鬆，但因為免疫預存問題，效果可能就不那麼好；滅活疫苗用的是傳統工藝，副作用輕微，但效果可能不太好，而且產量想要提升不太容易，想要滿足幾億人、幾十億人的需要更不是一朝一夕能實現的。
這樣一來，多樣化的疫苗開發和應用就變得非常重要。說的極端點，只要做到飽和式開發，總有一款適合你吧？就拿咱們中國為例，十幾億人口，分佈在如此廣大和多樣的土地上，真的需要不同的疫苗合作和互補，為我們構建免疫長城。最近我注意到媒體上有不少情緒化的討論，甚至還有不少意見領袖和專業領導參與，似乎認定了哪些疫苗就是好，哪些疫苗就是不行。相信看到這裡，你應該能理解這種思想到底錯在哪裡，會帶來多大的危險。
第四個因素是，疫苗可能會被政治化、武器化，從而影響疫情的防控。
這一點相信你也不陌生。在過去這一年裡，我們反覆看到新冠疫情這個醫學和公共衛生事件是如何被政治化、武器化，變成不同國家、不同群體之間指責和甩鍋的工具的。現在我們有了疫苗，按說對抗疫情有了強有力的武器，但悲觀的說一句，這把利器本身，還是逃不掉被政治化和武器化的命運。
有些苗頭我們已經看到了。比如說吧，儘管現在這十幾支疫苗的規劃產能加起來一年有100多億支，好像對全人類進行普遍接種都是可以實現的 [30]。但規劃產能畢竟只是紙面資料，什麼時候能夠真的實現，其實還充滿不確定性。所以在當下，有限的疫苗產能如何分配就成了一個棘手的大麻煩。美、英、歐盟之間已經出現了因為產能不足導致的扯皮，而廣大的亞非拉不發達國家更是連上桌要價的機會都沒有。本應在這個時候挺身而出的世界衛生組織，離開了幾個大國的賦權其實寸步難行。
結果呢？
舉個例子你就懂了。美國和墨西哥是鄰國，一窮一富。美國目前已經接種了超過3000萬支疫苗，而墨西哥人口超過美國的1/3，疫苗接種數量還不到美國的1/50。當然了，我們也許會說，美國人自己可以開發生產疫苗，當然先緊著自己國民使用，天經地義。但問題是病毒可不受什麼國界線的制約，也不知道感染的到底是美國人還是墨西哥人。如果無法實現世界範圍內疫苗的廣泛接種，實際上沒有哪個國家可以靠打疫苗獨善其身。
而順著這個邏輯繼續想，未來疫苗會不會像曾經的國際援助一樣，變成大國之間爭奪影響力的武器呢？甚至手握疫苗的巨頭有沒有可能要求排他性和獨佔權，阻止其他疫苗進入一個國家，以此建立某種意義上的勢力範圍，加深世界的撕裂和對抗呢？
3後新冠時代：與病毒和疫苗共處
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說到這裡，我想我們可以給疫苗出現之後的世界做一點沙盤推演了。
在2020年開始的時候，大多數人基於SARS的歷史慣性，期待新冠疫情也會在幾個月後奇蹟般地消失，讓我們的生活得以迴歸常態。我還記得，在整整一年前的那期巡山報告裡（2020/2/6），我認為新冠病毒無法根除，人類需要適應和新冠病毒長期共存的新常態，還引發了不少爭論和批評。一年後的今天，伴隨著全球新冠確診病例突破一億（實際感染人數估計幾倍於此），我想我們必須轉變思路，在和新冠共存的新時代裡，尋找全新的生存之道了。
而疫苗的到來也不會改變這個局面。
就如我們剛才的討論，雖然新冠疫苗的開發速度史無前例，效果也確實驚豔，但新冠疫苗大機率無法阻止病毒的持續感染和傳播，無法阻止病毒的持續變異和免疫逃逸，也不太可能成為放之四海而皆準、一抓就靈的靈丹妙藥。有這些疫苗在手，人類應該能夠部分的遏制新冠疫情的快速升級，挽救大量本來可能死於新冠肺炎的鮮活人命，但不太可能讓我們回到新冠之前的那個時代。
就如紐約時報的專欄作者托馬斯.弗裡德曼所說，人類歷史被永久性的切割成了 “前新冠”（Before Corona, BC）和 “後新冠”（After Corona, AC）時代。[31]
我們不妨來簡單推測一下後新冠時代會發生什麼。
我想，伴隨著疫苗的快速普及，重症新冠肺炎的出現頻率會大大降低，在接種新冠疫苗的人群裡，新冠肺炎的健康威脅會逐漸減弱，也許會逐漸向季節性流感靠攏。現在新冠肺炎的病死率大概在0.3-0.6%之間，而季節性流感則是0.1-0.2%，如果能把新冠肺炎的病死率降低到流感水平，那不管對於個人健康，還是減輕醫療機構的壓力，都是大有好處的。
但是，新冠疫苗大機率需要頻繁的升級和接種。目前我們推測，新冠疫苗的保護時間至少會有三到六個月，但最長能持續多久並不好說，畢竟最早一批志願者也就是2020年夏天才接種疫苗的。一個比較讓人擔憂的資料是，新冠肺炎患者在康復後幾個月時間裡，血液中的新冠病毒抗體水平就已經出現了明顯的下降，這可能提示我們疫苗也無法提供長期的保護作用 [32]。當然也有研究提示，新冠康復者體內的病毒抗體固然下降了，但免疫系統其實會對病毒形成更穩固的免疫記憶 [33-35]。我們估計還得等待更多的長期跟蹤來確認這一點。
但無論如何，像E484K這樣能夠逃逸免疫反應的病毒基因突變，在疫苗廣泛使用後只會出現的更多。在未來，一年甚至半年接種一次新的新冠疫苗，可能會成為生活的新常態。
而為了快速的升級開發疫苗，我們就必須持續追蹤新冠病毒，監測新突變的出現和傳播。這其實就意味著人群的核酸檢測和抗體檢測、進出口貨物的核酸檢測，等等，將會持續相當長的時間。舉個例子吧，住院做手術前你大機率還是會需要一份核酸檢測報告，求職上學可能會需要一份疫苗注射證明。
而新冠病毒無法被徹底消滅的事實，以及新冠病毒很強的傳播能力（R0在2.5左右，遠超季節性流感），也就決定了新冠疫情小範圍的爆發將無可避免。我們在過去一年習以為常的很多管控措施，比如出入境限制，旅行限制，強制隔離，個人防護措施，也將成為常態。而在全世界普遍接種疫苗之前，各個國家也很難做到徹底開啟國門，恢復前新冠時代的國際交流。如果說新冠疫情的驟然爆發讓世界突然分離成為彼此隔離的孤島，那麼伴隨著疫苗的推廣，孤島總會被新的橋樑逐漸重新連線。但想要它們重新聚合成地球村，可能還需要等待很長一段時間。
這麼聽起來，是不是覺得未來可能會很灰暗？
我覺得也是也不是。如果你的目標始終是回到前新冠時代的“好日子”，那你大機率是要失望的。要我說呢，認清這一點也很重要，畢竟合理的預期是我們規劃未來的基礎。
但與此同時，在後新冠時代，在和新冠病毒共存的時代裡，也孕育著全新的秩序和機遇。
從某種程度上說，我們人類最近兩三百年的日子，其實是過得太舒服了。我們習慣了科技高歌猛進，習慣了文化日新月異，習慣了在地球上唯我獨尊，也習慣了沒吃飽了沒事幹就拿一些雞毛蒜皮的小事大動干戈你死我活。新冠病毒這個兇猛狡猾的敵人，反而是一個把人類彼此團結在一起的好機會。就像我們剛才說到的，在全世界形成對抗新冠病毒的防護網之前，沒有哪個國家可以心安理得地獨善其身。我們當然可以選擇像過去一年那樣，每個國家關起門來，用脊背朝著全世界，但是我想我們更好的機會，是團結起來。
在半個世紀前，人類曾經有過一次類似的嘗試。在世界衛生組織的領導下，大國和小國團結起來，用便宜好用的疫苗、用強有力的基層工作、用無微不至的病例追蹤、用大範圍的強制接種，最終在1979年消滅了危險的天花病毒。這是人類第一次取得對一種疾病的完全勝利。
類似的成就，有可能發生在新冠上麼？當然了。新冠病毒大機率不可能像天花那樣被徹底消滅，但如果能在全球合作之下大大降低它的傳播速度和健康風險，意義也同樣重大。
在疫苗開發的歷程中，其實類似的國際合作已經有一些很好的例子了。比如說剛才咱們反覆提到的德國BioNTech公司的核酸疫苗，它得以快速透過人體臨床試驗，並開始在美歐各國大面積接種，在很大程度上得益於美國製藥巨頭輝瑞公司在2020年初的合作和資源投入。畢竟BioNTech作為一家初創公司，很難保證有足夠的資源和能量推動如此大規模的臨床研究。這款疫苗將來在大中華區的應用，也離不開復星醫藥和BioNTech公司之間的國際合作。
其實，在業界，各國公司之間進行的疫苗開發合作是非常頻繁的。比如剛才咱們提到過的英國阿斯利康公司和俄羅斯加馬利亞研究所之間的合作，生產新一代佐劑的美國Dynavax公司和國內開發重組蛋白疫苗的三葉草公司之間的合作 [36]，英國GSK公司和德國Curevac公司開展的下一代核酸疫苗開發的合作 [37]，等等。還有，像世界衛生組織、流行病防範創新聯盟（CEPI），全球疫苗免疫聯盟（GAVI）等國際組織牽頭成立的的COVAX專案（COVID-19疫苗全球獲取專案），目標就是為了保證疫苗的公平分配和全球普及，讓全世界大多數沒有能力自己研發和生產疫苗的國家，也能夠保質保量及時地獲得新冠疫苗 [38]。看到這些頻繁密集的國際合作，我們就不應該總是帶著國家視角去看待不同的新冠疫苗，好像xx國家的疫苗就好，xx國家的就不好——說到底，今天我們已經擁有的新冠疫苗大機率都仍然是不夠好、需要持續升級和最佳化的。我們又有什麼理由覺得，更好的新冠疫苗開發，不需要全人類的鼎力合作呢？
當然了，這說的還僅僅是疫苗開發本身。就算我們已經有了一支很好的疫苗，各方面指標都合適，但如何保質保量地大量生產；如何把它安全快捷地運送到每一個城市鄉村，每一個基層診所；如何培訓基層醫護人員進行規範的接種，如何保證對老百姓的宣傳和動員；如何監測疫苗安全性和有效性，做到及時升級改造。所有這些問題，都需要全人類的合作。在後新冠時代，我們完全可以想象這樣的場景：A國剛剛出現的新病毒變異，被B國開發的檢測試劑發現確認，上傳到C國主導的資訊共享平臺後，在某個國際組織的牽頭下，由D國疫苗開發企業用於設計新一代疫苗，然後這款疫苗用上了E國公司開發的佐劑，在F國生產企業內大批次生產，罐裝到G國生產的玻璃瓶裡，然後透過H國航空公司的貨機運送到全世界，再在某個國際組織的組織下，在各國政府的配合下，有條不紊地培訓教育各地醫護人員和老百姓，按順序安排接種。我們應該，也必須對這樣的未來抱有期待，並做好準備。
以此類推，還有像全球氣候變化、新能源的研究和開發、南北極的開發利用、空間探索和星際空間威脅的防禦，這些問題都超越了單個主權國家的管轄範圍和治理能力，必須全人類攜手才有可能應對，步調不一致，甚至彼此對著幹，最終是會威脅整個人類的未來生存的。
因此我想說，新冠疫情的全球蔓延，實際上是給全人類的一次嚴肅提醒。全人類需要團結一致對抗病毒。而為了攜手共贏，我們可能需要探索建立新的全球治理體系，來幫助我們步調一致的對抗新冠這樣的全球性難題。如果真能如此，那後新冠時代的人類世界，可能要比前新冠時代更加光明。
好了，這就是本期的巡山報告。下個月6號，我繼續為你巡山。
本文特別感謝兩位長期關注冠狀病毒研究的專家，王年爽博士和劉怡博士的審讀和建議。
參考資料：（可上下滑動瀏覽）
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