責編 | 酶美

腫瘤的耐藥與復發一直是臨床上未解決的重要難題。近年來，眾多證據表明腫瘤細胞具有高度的可塑性，其可透過調控自身的譜系轉變來逃避靶向藥物的攻擊。然而其中的分子機制尚不明確，且目前仍缺乏有效的藥物作用靶點。

近日，廣州醫科大學基礎醫學院腫瘤學平臺劉銘教授團隊與生物醫學工程系謝茂彬教授團隊合作，從胚胎幹細胞中分離出調控腫瘤可塑性的藥物靶點，並開發出特異性的單克隆抗體偶聯藥物。研究成果 Targeting tumor lineage plasticity in hepatocellular carcinoma using an anti-CLDN6 antibody-drug conjugate 近日發表於 Science Translational Medicine。

研究人員發現高表達於胚胎幹細胞表面的密蛋白家族成員CLDN6在大多數正常組織中表達沉默，但在腫瘤細胞中其表達重新被啟用。這一發現在包被有一百多例肝臟腫瘤病人腫瘤及癌旁組織的微陣列中得到了驗證，且CLDN6的表達水平與腫瘤病人的預後密切相關。進一步的研究表明，過表達的CLDN6可顯著增強腫瘤細胞的成瘤性，並促使肝細胞來源的腫瘤細胞向膽管上皮樣細胞譜系轉分化，進而抵抗靶向藥物索拉菲尼的攻擊。分子機制研究表明，CLDN6可透過競爭性結合緊密連線蛋白TJP2來促進Hippo訊號通路關鍵轉錄因子YAP1進入細胞核，進而啟用下游發育相關訊號轉導通路。研究證明CLDN6為介導腫瘤可塑性的功能性細胞膜表面分子。

CLDN6在大部分正常組織不表達或低表達，但在高度可塑性的腫瘤細胞表面高表達的特性使之成為潛在的重要藥物靶點。研究人員設計篩選了針對CLDN6胞外結構域的單克隆抗體，並在抗體上偶聯了高強度的細胞微管毒性藥物美登素（DM1）。透過特異性靶向識別並殺傷CLDN6陽性的腫瘤細胞，該抗體偶聯藥物在病人來源的腫瘤組織荷瘤小鼠模型（PDX）中取得了顯著的治療效果。

抗體偶聯藥物（ADC）近年迎來了爆發式發展期。多款ADC藥物相繼獲得FDA快速批准上市，併成為重磅銷售藥物。藥物靶點的發現和選擇是ADC開發的核心環節。目前，眾多針對新靶點開發的ADC已進入不同階段的臨床試驗。相信本項研究將會為腫瘤的臨床治療帶來新希望。

廣州醫科大學基礎醫學院劉銘教授為論文的最後通訊作者，謝茂彬教授為共同通訊作者。碩士研究生孔繁恩、研究助理李廣蒙及附屬腫瘤醫院唐雲強教授為論文的並列第一作者。

原文連結：

https://stm.sciencemag.org/content/13/579/eabb6282

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