撰文 | 雪月

責編 | 兮

當機體對冷作出響應時，在棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）和白色脂肪組織（white adipose tissue， WAT）的毛細血管腔內，富含三醯甘油的脂蛋白（triglyceride-rich lipoproteins，TRL）被脂蛋白脂酶水解，之後產熱的脂肪細胞將大量脂肪酸內化。然而，蛋白顆粒攝取與生熱脂肪組織隨後的細胞內加工過程還尚不清楚。

近日，德國Hamburg-Eppendorf大學醫學中心Joerg Heeren團隊在Cell Metabolism上發表題為Lysosomal lipoprotein processing in endothelial cells stimulates adipose tissue thermogenic adaptation 的文章。本研究表明在小鼠應對冷的反應中，脂肪組織中的血管內皮細胞會內吞大量的完整的TRL顆粒，並經過溶酶體酸性脂肪酶（lysosomal acid lipase， LAL）介導內體-溶酶體途徑加工過程。內皮細胞LAL缺乏會導致脂肪細胞募集減少，從而導致產熱能力受損。

為了跟蹤體內TRL的加工過程，作者使用了基於奈米顆粒技術的脂蛋白標記方法，可以進行活體顯微鏡成像或者MRI成像。透過活體成像檢測發現，相對於對照組（常溫），冷暴露組小鼠的BAT組織內皮細胞出現強熒光訊號。作者使用了MRI成像方法直接驗證了TRL在與血管內皮結合後發生內化的假設。

接下來作者開始探索調控BAT內皮細胞TRL加工過程的相關基因。作者首先分離了脂肪細胞和內皮細胞，分析顯示本底和冷暴露狀態下，內皮細胞中脂肪酸轉運分子CD36和溶酶體酸性脂肪酶LAL表達水平高於其在脂肪細胞的水平。為了在人機體中驗證基因表達特徵，作者利用Single Nucleus RNA-seq分析人細胞樣品發現CD36和LAL與內皮細胞和脂肪細胞相關性很高。這些結果表明BAT內皮細胞介導了TRL內化和溶酶體途徑降解。

為了定量分析攝取的TRL和TRL衍生而來脂肪酸，作者用放射元素分別標記了TRL全顆粒和脂肪酸。分析發現冷刺激的小鼠中，TRL顆粒幾乎完全被內皮內化吸收，而TRL 來源的脂肪酸被脂肪細胞攝取。接下來作者檢測了TRL攝取是否由CD36介導。作者發現冷刺激誘導下內皮細胞表面CD36訊號明顯上調。而在CD36缺陷的小鼠，TRL顆粒攝取明顯減少。

LAL是甘油三酯和膽固醇的唯一溶酶體水解酶。作者構建了誘導型敲除LAL小鼠來進行研究探索，實驗發現內皮細胞中的LAL對於小鼠BAT應對急性冷刺激和WAT應對慢性冷刺激非常重要。先前研究表明內皮細胞增殖和血管生成能力受損會造成冷適應能力受損。而作者檢測發現LAL缺失的小鼠內皮細胞中與血管新生相關的轉錄因子HIF-1α表達下降。進一步分析發現LAL促進HIF-1α的表達和活性增加，HIF-1α在促生熱條件下促進BAT和WA中內皮細胞一些標誌基因表達。

有報道發現ROS與HIF-1α的穩定性密切相關。作者發現用TRL顆粒和脂肪前體細胞共培養可以導致ROS產生增加。而抑制ROS的產生則可以抑制HIF-1α的活性。這也表明TRL內化，水解產生脂肪酸會促進ROS增加，進而提高HIF-1α活性，促進內皮細胞和脂肪前體細胞增殖。最終促進脂肪酸攝取，促進脂肪組織產熱。

本研究顯示BAT和WAT的內皮細胞內化了整個TRL顆粒，並透過LAL依賴性溶酶體水解途徑，提高ROS產生，從而促進HIF-1α活性，增加內皮細胞和脂肪前體細胞增殖，促進產熱。這項研究為內皮細胞在冷刺激響應中的作用提供了證據。而TRL促進內皮細胞和脂肪細胞透過旁分泌釋放其他因子是否也能促進產熱也有待研究。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.12.001