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乙肝表面抗原(HBsAg)是肝癌基因治療的一個潛在靶點,HBsAg主要成分是含有226個氨基酸的小S蛋白。HBsAg可誘導產生中和抗體。隨著全球科研研究不斷探索發現,HBsAg在慢性HBV感染者中大量產生並維持穩定,這有助於抑制HBV特異性免疫應答。

乙肝在研新藥Myrcludex B,基於首步驟,介紹靶點歷程

除了免疫應答之外,乙肝表面抗原(HBsAg)還需要用於聚集病毒粒子。以往曾有研究表明,研究人員透過微陣列分析,研究了含有HBsAg基因轉染細胞中的細胞基因表達譜。在分析1152個基因中,有30個顯著上調,包含腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)相關凋亡誘導配體(TRAIL)受體、細胞分裂週期蛋白(cell division cycle protein, CDC23)和fkbp相關蛋白(FAP48)。

29個基因顯著上調,包括TNF受體相關因子(TRAF)、TNF受體相關蛋白(AD022)和TNF受體相關因子2 (TRAF2)。這些基因影響細胞生長、凋亡、訊號轉導、免疫調節以及腫瘤發生。特異性蛋白的上調和下調均參與凋亡過程,提示HBsAg可能參與凋亡的調控。此外,研究人員還發現HBsAg基因參與了肝細胞癌(HCC)的發展。總體來看,上述既往研究表明,乙肝表面抗原屬於肝癌基因治療的一個潛在靶點。

除了以上介紹的乙肝表面抗原基因外,全球針對細胞因子在研新藥也有相關靶點進行研究。例如,HBV被病毒包膜蛋白包裹,HBV包膜蛋白不僅保護病毒,而且可以讓其具有傳染性,這是因為它們是病毒侵入所必需的,這也是啟動HBV感染的第一步驟。病毒進入,是由病毒包膜蛋白與肝細胞受體之間的特定相互作用介導的。

以往的研究表明,HBV l蛋白的肉豆豆醯化preS1結構域透過介導附著於肝細胞特異性受體,在病毒感染中發揮關鍵作用。其中,NTCP代表著一種新的阻斷乙肝病毒進入療法的發展靶點(相關研究藥物:Myrcludex-B)。Myrcludex-B是從HBV preS1結構域序列中合成的脂肽,已經被全球科學家證明和NTCP特異性結合。

無論是在體內還是體外,它都可以有效地阻斷HBV的新生感染,防止乙肝病毒在肝內傳播。另外,NTCP還作為肝膽汁酸轉運體,介導大多數鈉依賴性膽鹽進入肝細胞。目前,Myrcludex-B正在進行單純HBV感染的人體第2期臨床試驗階段,其已獲批准主要是針對HDV感染在歐洲三個國家上市。NTCP的表達受細胞調控,一些針對該靶點新研究還需要進一步驗證。

除了上述介紹的參與HBV生命週期細胞因子外,全球藥企研究人員還在積極開發toll樣受體(TLRs)。已知TLRs介導對感染的先天免疫反應。TLR識別病原體相關的分子模式,並透過啟用一系列抗病毒機制來響應。TLR-配體相互作用導致抗病毒分子的產生和釋放,例如,IFN,促炎細胞因子以及趨化因子。但是,HBV也可以干擾TLR的表達,並阻礙細胞內訊號級聯,這屬於一種規避對慢性HBV感染固有免疫應答策略。

目前,全球針對該靶點策略主要包括抗病毒藥物與TLR激動劑的聯合使用,以求恢復先天免疫反應。可以啟用TLR介導的先天免疫應答的TLR配體,在未來可能是功能性治癒HBV有一定前景的輔助候選藥物。

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