對映體富集的手性胺及其相關醯胺衍生物作為藥理活性分子中常見的骨架，與常規的氫胺化反應相比，過渡金屬催化烯胺的不對稱加氫官能團化可作為另一種有效的方法。近日，南京大學朱少林教授課題組在Nature Communications發表論文，報道了透過NiH催化N-醯基烯胺的對映和區域選擇性還原氫芳化反應，從而合成對映體富集的苄胺衍生物，具有反應條件溫和、操作簡單、底物範圍廣泛等特點。文章連結DOI：10.1038/s41467-020-20888-5
苄胺及其相關醯胺衍生物作為天然產物、藥物和農用化學品中常見的骨架（Fig. 1a），其對映選擇性合成的催化策略一直備受關注。其中，金屬氫化物催化烯烴的還原性加氫官能團化反應，是合成苄胺衍生物的一種有效方法。前期，Buchwald、Miura和Hirano等以苯乙烯和親電胺化試劑為底物，成功實現了CuH催化對映選擇性還原加氫胺化反應（Fig. 1b, left）。受此啟發，作者設想，若透過烯胺的不對稱氫芳化反應，則可獲得對映體富集的苄胺衍生物（Fig. 1b, right）。近年來，NiH催化已成為構建C-C鍵的有效策略，由於其具有經濟性、便捷的鏈行走過程和可與簡單配體相結合等特點。在此類反應中包括以下特點：（1）烯烴和芳基鹵化物/烷基鹵化物均可商購或合成；（2）無需預製備有機金屬試劑；（3）形成的sp3-雜化手性中心可被對映選擇性控制，來源於非手性烯烴的碳或來自外消旋烷基親電體的碳。最近，朱少林課題組使用新型手性鎳-雙（咪唑啉）催化劑，實現了苯乙烯的對映選擇性加氫芳基化反應，同時也實現了烯烴碳不對稱中心的生成和控制（Fig. 1c, i）。為了進一步證明這種還原性NiH催化的適用性，作者使用了富電子烯烴（如N-醯基烯胺）為底物，對不對稱氫芳化的可行性進行了探究（Fig. 1c, ii）。首先，L*NiH配合物加氫金屬化至N-醯基烯，生成兩個烷基鎳對映體。隨後，與芳基碘化物進行氧化加成，得到兩種高價的Ar-Ni(III)-烷基對映體。值得注意的是，在還原消除之前，兩種高價的Ar-Ni(III)-烷基對映體會經歷快速的均相分解和立體選擇性自由基重組。同時，在合適手性配體存在下，自由基重組過程可被對映選擇性地控制並獲得單個Ar-Ni(III)-烷基對映體。最後，經還原消除，即可獲得對映體富集的芳基化產物。此外，烯胺底物中的醯胺基也起著關鍵性的作用，同時增強區域選擇性和對映選擇性。
首先，作者以烯基醯胺1a和4-碘苯甲醚2a作為模型底物，進行了相關不對稱加氫芳基化反應條件（如鎳源、配體、矽源、鹼、溶劑等）的篩選（Fig. 2）。反應結果表明，當使用NiI2為催化劑，手性雙咪唑啉（L1）為配體，同時加入兩當量的(MeO)3SiH和NaF，於DMA溶劑中室溫反應48 h，獲得80%收率的目標產物3a，ee值為99％。
在獲得上述最佳反應條件後，作者首先對芳基碘化物2的範圍進行了擴充套件（Fig. 3）。首先，芳基取代不受電子效應、定位效應的影響，均可獲得相應的產物3a-3p。同時，該反應具有良好的官能團耐受性，如醚、酯、鹵素、醛、酮等。其次，含有各種雜環化合物，如噻吩、吡啶、吡咯、嘧啶和咪唑並吡啶，均可順利進行反應，獲得相應的產物3q-3v。此外，一些生物活性和藥物分子，如薄荷醇（2w）、葡萄糖衍生物（2x）、恩格列淨（2y）和卡格列淨（2z），也可同樣與體系相容， 進一步說明了反應的實用性。
隨後，作者對烯基醯胺底物1進行了相關的擴充套件（Fig. 4）。反應結果表明，芳環上具有吸電子基時，收率會更高（4b和4c）。位阻較小的N-乙醯基烯胺（4e）比N-新戊醯烯胺（4d）具有更高的反應性。同時，在β-位具有一系列不同官能化烷基取代的醯胺底物，也可順利反應，獲得相應的產物4h-4m。值得注意的是，烯基醯胺底物的E-和Z-異構體，均產生相同的對映體產物4h，具有相同水平的對映體選擇性。
最後，透過3a的克級規模實驗以及後期的衍生化（5a），進一步證明了反應的實用性（Fig. 5a）。同時，為了進一步瞭解反應的機理，作者進行了相關的氘代實驗（Fig. 5b）。當使用氘代DBpin時，2a分別與 (E)-1h和 (Z)-1h反應，獲得相反dr比的非對映異構體混合物。如果將NiD的加氫金屬化作為N-醯基烯胺的對映體確定步驟，則應形成非對映體純的4h-D。然而，在每種情況下均觀察到兩種非對映異構體的混合物，從而表明NiD的插入不是對映體確定步驟。此外，在反應過程中E-型烯烴底物異構化為Z-異構體。相反，Z-型烯烴底物向E-型異構體的異構化非常慢。在E-型和Z-型烯烴底物的情況下，氘代產物的對映選擇性水平相同與Ni(III)迅速均化為Ni(II)的機理一致，隨後的對映選擇性自由基重組充當了對映決定步驟（Fig. 1c, ii）。
總結：南京大學朱少林教授課題組報道了透過NiH催化N-醯基烯胺的對映和區域選擇性還原氫芳化反應，從而合成對映體富集的苄胺衍生物，具有反應條件溫和、操作簡單、底物範圍廣泛、官能團耐受性良好等特點。初步機理研究表明，NiH的加氫金屬化不是對映體確定步驟。