前沿
在過去的幾十年中，利用單克隆抗體治療腫瘤取得了重大突破。有些抗體是針對腫瘤細胞表面抗原的治療（如Her2），能很好的控制癌症的發展。有些抗體是針對腫瘤細胞表面的抑制性受體（如PD1、CTLA-4和LAG-3等），此類抗體的研究在臨床上都取得了驚人的成績。TIGIT（T cell immune receptor with immunoglobulin and ITIIM domain）是2005年發現的CD28家族新成員，它是NK細胞和T細胞共有的抑制性受體。目前研究表明TIGIT抑制機體的抗腫瘤免疫應答，從而促進腫瘤的增長，透過TIGIT單抗阻斷可以抑制腫瘤的發展。2021年1月5日，美國FDA批准了首個由羅氏研發的TIGIT單抗Tiragolumab，並授予其突破性藥物資格（BTD），聯合PD-L1單抗Atezolizumab，用於治療轉移性非小細胞肺癌患者。
TIGIT的結構與表達
TIGIT（T cell immune receptor with immunoglobulin and ITIIM domain），全稱為T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白，其基因位於人類的第16號染色體，TIGIT的結構包括免疫球蛋白可變區結構域（IgV）、I型跨膜區結構域和細胞內的免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM），如圖2所示。TIGIT在多種生物中相對保守，人的TIGIT與猴、小鼠的TIGIT的同源性分別是88%、58%。TIGIT主要在T細胞和NK細胞上高表達，在其他T細胞亞群上也有不同程度的表達，但是在靜息或者活化的B細胞表面均沒有TIGIT的表達。TIGIT在小鼠NK細胞上是誘導表達，而在人的NK細胞上是組成型表達。
TIGIT的作用機制
TIGIT可以透過尾部的免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）直接將抑制訊號傳遞到效應細胞。TGTIT結合的配體包括CD155（Polio virus receptor, PVR）和CD112，CD155和CD112主要表達在T細胞、DCs細胞和腫瘤細胞上，TIGIT與CD155的親和性最高，TIGIT-CD112的訊號通路是否介導抑制訊號，仍需進一步研究。研究表明TIGIT與CD226、CD96結合CD155的相同的位點，TIGIT-CD155及CD96-CD155通路傳遞抑制訊號，而CD226-CD155通路傳遞活化訊號。研究表明TGTIT能夠有效的阻斷CD155和其他受體（CD96、CD226）的結合，進一步證明TIGIT與CD155的親和性最高。抑制性受體TIGIT與活化性受體CD226競爭性的結合CD155，從而調節免疫細胞的功能。TIGIT-CD155的親和力遠高於其他受體，正常細胞表達的低量的CD155首先與TIGIT結合，從而抑制NK細胞和CTLs細胞對正常細胞的殺傷作用，透過誘導DC細胞分泌大量的IL-10來參與T細胞的免疫反應。因此TIGIT缺失的時候，容易發生自身免疫耐受。
圖3|當前和新興的免疫檢查點受體及其各自的配體。（來源：Mol Cancer）
TIGIT的免疫治療
TIGIT作為新興的抑制性分子，與PD-1、CTLA-4對NK或者T細胞都有著相似的抑制功能，綜合這些分子在腫瘤免疫治療方面的研究，抗TIGIT抗體打破腫瘤免疫耐受具有很大的潛力。
創新型免疫檢查點阻斷藥物的競爭日趨白熱化，新的臨床資料和投資者大都支援靶向共抑制分子TIGIT以及阻斷PD-1途徑聯合治療癌症的想法，如圖4所示。根據最近的兩次醫學會議報告，該組合策略對多種實體瘤型別均顯示出安全性和有效性。目前已有十幾種候選藥物進入臨床試驗階段，如表1所示，但是TIGIT阻斷劑究竟如何促進抗腫瘤仍有許多問題。一些科學家認為TIGIT訊號透過限制細胞毒性T細胞和自然殺傷(NK)細胞的效應功能，來抑制先天和適應性免疫反應。其他人指出TIGIT的免疫抑制作用是增強調節性T（Treg）細胞的活性或抑制樹突狀細胞釋放促炎性細胞因子。由於每種候選抗體Fc結合能力的不同，無論哪種機制占主導地位，都將極大地影響各種抗TIGIT療法進入市場的臨床成功。
圖4|Tiragolumab和Atezolizumab聯合用藥作用機制（來源：Trends Immunol）
根據多家藥企TIGIT的研究，發現Fc效應影響了其抗腫瘤活性。單克隆抗體候選物的顯著差異在於它們的Fc區，正如匹茲堡大學Hillman癌症中心的腫瘤免疫學家Hassane Zarour指出：“對抗體進行Fc改造方式極為重要”。如圖4所示，包括羅氏的Tiragolumab和默克的人源化抗體vibostolimab在內的許多藥物都採用了野生型IgG1同型，從而保留了TIGIT抗體的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)的功能，這是一種破壞被抗體識別的靶細胞的免疫過程。這可能有助於消滅煩人的Treg細胞，因為其細胞表面高表達TIGIT以及損害抗腫瘤免疫。但在這個過程中，這些藥物也可能會消滅所需要的細胞毒性細胞。一些公司不想冒這樣的風險，最值得關注的是Arcus和百時美施貴寶(BMS)，它們選擇使用帶有失活Fc區域的突變IgG1尾巴。Compugen和安斯泰拉制藥等其他公司，則選擇了弱Fc結合的IgG4骨架，從而增強TIGIT抗體的抗腫瘤活性。
圖5|有無Fc？ 研發抗TIGIT檢查點抑制劑的製藥商尚不確抗體的Fc部分是否值得保留（來源：Nat Biotechnol）
總結
免疫檢查點訊號通路主要由刺激性和抑制性訊號通路組成。在癌症免疫檢查點治療中，透過阻斷或者刺激這些途徑來發揮作用，增強身體對腫瘤的免疫活性。其中，阻斷共抑制受體通路作為免疫治療的潛在靶點受到廣泛的關注，尤其是阻斷共抑制性受體CTLA-4和PD-1已經取得巨大的成功。但是仍舊出現低應答率、耐藥性等問題，因此需要進一步擴大共抑制性受體的研究範圍，以克服這些不良反應。
TIGIT作為一個新興的抑制劑受體，主要在T細胞和NK細胞中表達。TIGIT在調節NK細胞介導的抗腫瘤中具有重要作用，阻斷TIGIT可逆轉NK細胞的耗竭，增強NK細胞介導的抗腫瘤免疫。目前，TIGIT抗體的競爭異常激烈，全球已有20多家藥企對TIGIT靶點進行佈局，多項臨床試驗在評估TIGIT抗體單獨使用或者聯合其他免疫檢查點抑制劑在癌症治療中的療效。期待TIGIT抗體能夠取得更多的突破性進展，造福更多癌症患者
參考文獻
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