編者按：

去過十年中，微生物組領域快速發展，產生了大量的資料。這些資料不僅描述了人體內不同部位的微生物，揭示了特定微生物與疾病之間的聯絡，而且還探索了世界不同地區的神奇微生物。

那麼，下一個十年，微生物組領域應該如何發展？哪些技術將成為推動這一領域前進的關鍵？

今天，我們特別編譯了發表在 Nature Communications 雜誌上題為“Microbes and microbiomes in 2020 and beyond”的文章。希望該文能夠為相關的產業人士和諸位讀者帶來一些啟發和幫助。

① 前言

在接下來十年中，我們會對微生物和微生物組有進一步認識，這將有可能轉變我們的生活方式：提供全新的治療方法、提供替代效能源，並重塑生物學的基本學說。

在本文中，我們探討了種種期望，以及實現這些進展所必需的工具。值得注意的是，我們必須提高研究內容的多樣性和對團隊的包容性，以便讓科學惠及不同身份、不同背景的人。

微生物塑造了人類程序，它們讓我們認識到了最基本的生物學，比如密碼子的三重性；帶來了包括抗生素在內的多種治療方法；並透過為我們提供發酵產品或衣物洗滌劑中的酶，為我們的日常生活做出貢獻。

最近的研究還表明，微生物是我們健康生存的倚仗，這些微生物棲息於我們體內，而我們才剛剛開始瞭解它們影響我們生理功能的方式。

更誇張的是，我們對微生物的全部瞭解和知識，可能僅僅來自於存在於地球上的所有微生物種類的 0.001% [1]。但是，隨著科技進步，在大量測序資料的引導下，我們一定能夠跨越時空來研究微生物。同時，人類也將有機會“探索未知新世界，尋找新生命和新文明”。

② 人類微生物組

人類微生物組的研究帶我們回到了微生物學的起源：安東尼·凡·列文虎克（Antonie van Leeuwenhoek）發明了簡易顯微鏡，並且首次看到了池塘綠藻和牙齒間隙殘渣中的細菌（被他命名為 animalcules）。

透過過去 20 多年的共同努力，我們現在更加了解了棲息於人體中的微生物。在某些情況下，我們甚至已經知道了特定微生物在維持人類健康中的作用。

儘管取得了一些可喜的進展，但是由於相關性發現的過早炒作和因果性證據的缺乏，終極目標——微生物療法仍未實現。

不過，隨著我們跨過探索熱情的第一波浪潮，該領域正在迅猛發展：正處開發中的計算機演算法、用於微生物調控的基因工具、不斷改進的度量指標，還有高通量實驗都在努力確定人類宿主和微生物間複雜關係背後的分子和生化機制。

我們認為，透過小分子和多肽，來了解微生物間、微生物與宿主間的複雜訊號傳遞過程[2,3]，將成為治療療法和臨床干預取得進展的關鍵。此外，用於表徵人體的噬菌體、原生生物和其他真核生物體的測序技術和生物資訊學演算法將會很有前景。

儘管新資訊時代的浪潮正在奔湧而來，但是人類微生物組研究存在一個令人擔憂的問題：受試者多樣性的缺乏。當前，大部分研究都集中在西方國家和白種人。對此，我們需要採取緊急行動，以確保我們在基於對人類微生物組的瞭解尋求新的治療途徑時，不會加劇現有的醫療保健差距[4]。

在過去十年，我們見證了來自不同生態系統的微生物研究取得了令人矚目的進展，包括海底火山爆發處的複雜共生菌[5]，阿塔卡馬沙漠（類似於火星的生態環境）中頑強的“倖存者”[6]，以及多種生態生態系統中發現的“巨大噬菌體”[7]。

諸如塔拉探險（Tara Expeditions）和地球微生物組計劃（Earth Microbiome project）[8]，這些充分利用大規模取樣與高通量測序的專案，大大拓展了已知微生物的目錄。

這些努力能極大增進我們的知識，但遺憾的是，儘管已盡最大努力，我們仍只是對存在於地球上的大約 10[12 ]種微生物中的一小部分進行了取樣，甚至，只是對過去存在並且將來仍會存在的微生物中的更小一部分進行了取樣。

在新的十年，我們期望，我們能從這些新型微生物中，學習生命法則和生物催化化學反應的新知識。

比如，組裝完整基因組[9~11]、追蹤可移動的基因元件[12]和染色體外元件[13]的策略，最終可能會讓我們全面瞭解遺傳物質交換和進化的動力學。

這也將讓我們深入瞭解新的酶，就像徹底改變了分子生物學的 CRISPR/ Cas 系統一樣，這些酶在諸如 DNA 修復、表觀遺傳修飾和重組等基本過程中與核酸相互作用，並在基因組工程中實現了翻譯的功能。

現代工具和技術不僅可以讓我們對新型微生物加以探索，同時也在提升我們對已充分研究的模式微生物的認識。比如說，對於我們熟悉的大腸桿菌而言，利用先進的生物化學、計算機學和顯微技術，可以剖析其亞細胞組織的性質和範圍，併產生令人興奮的新見解。

④ 變革性工具和技術

探索未知領域的最大挑戰仍然是我們對已知事物的深入瞭解。因此，我們需要一直警醒，認識到我們對微生物和它們潛力的瞭解僅僅是巨大多樣性中的一小部分。

開發未來友好型工具的策略之一，就是擺脫當前生物學原理的限制，依靠數學、物理和化學等基礎科學，以及不斷更新的機器學習演算法。

能夠在系統水平上整合多組學資料，並且可以處理生物學問題的內在非線性、隨機性和複雜性的數學框架，將會是新進展的基石。此外，用於界定與評估相關性的統計方法，對於以合理的靈敏度捕獲噪聲資料中的訊號也是非常重要的。

物理學的進步推動了顯微技術的發展，甚至使摺疊蛋白[14]和 RNAs[15]視覺化。

在未來十年，我們期望，無創方法能幫助我們獲取宿主-微生物及其他系統水平在體內的相互作用。可靠的熒游標記技術和生物正交化學策略也很重要，因為這些技術可以識別和標記核酸、細胞表面蛋白和糖等不同生物分子。對細胞內部的觀察、質譜的改進、物理化學原理的突破，這些也可以使研究者們獲得前所未有的代謝知識。

我們希望，在分析化學中，高通量策略會繼續發展，從而能夠從頭開始識別複雜混合物中的小分子。這些代謝組學成果將得益於新穎的生物資訊演算法，它們可以識別和預測微生物的功能途徑。類似的計算機成果，還包括繪製無法用傳統方法培養的微生物的代謝潛能和生長需求圖譜，這會讓我們有能力在體外培育這些微生物，以及瞭解它們的生物學資訊。

最終，計算機演算法會讓生物學研究範圍發生指數級轉變，因為這一技術可以實現從識別新型微生物到表徵分子途經、定義生物化學和分子互作的基本原理等功能。

此外，機器學習演算法的成熟，會讓我們有不受人類想象限制的、新的資料分析方法。

⑤ 展望

綜上所述，自範·列文虎克時代以來的幾個世紀，我們已經取得了一系列的突破性成果——發現新微生物、瞭解其生物學，並獲得其在進化過程中所得的生物催化能力。

同時，我們認識到這只是存在於我們周圍大量生物知識和資源的一小部分，這激發了人們的好奇心和勇氣，反過來又促進了研究工作。這些努力肯定會改善我們的生活質量，甚至有可能幫助維持人類的延續。

耐多藥的超級細菌不斷增加、新型抗生素鮮少問世，引發了人們的擔憂。我們希望利用微生物持續產生新的抗生素和新的合成方案。

此外，隨著我們進一步瞭解了共生微生物對人類宿主影響背後的生理機制，我們肯定會看到一波新的微生物療法，比如可能將微生物或“源自微生物的產物”用作藥物。

微生物組領域的前沿研究影響深遠，甚至遠遠超過醫學。當我們依靠微生物纖維素酶生產生物燃料時，這一點變得前所未有的明顯。而且我們認識到微生物是全球碳迴圈中最大的參與者，對全球變暖和地球健康有切實影響。

從更根本上來說，我們生來就對周遭世界如何運轉感到好奇，對不同生命形式的不同表現感到好奇。

可以肯定的是，未來十年的微生物組研究將揭示新的生存策略、難以想象的代謝途徑和遺傳調控的複雜機制，它還可能會挑戰更為神聖的準則，例如中心法則。比如，微生物確實向我們展示了，非核糖體肽合成酶可作為蛋白表達的替代途徑。

最後，當我們展望未來，制定微生物和微生物組令人興奮的探險線路圖時，必須認識到誰有幸參與這次旅程、誰從中獲益最多。部分科學家或將因為身份問題持續面臨阻礙他們充分參與研究的系統挑戰。

另外，總的來說，治療方法既沒有針對不同人群開發，也沒有在不同人群中進行測試。

參考文獻

1.Locey, K. J. & Lennon, J. T. Scaling laws predict global microbial diversity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 5970–5975 (2016).

2.Chen, H. et al. A forward chemical genetic screen reveals gut microbiota metabolites that modulate host physiology. Cell 177, 1217–1231.e1218 (2019).

3.Colosimo, D. A. et al. Mapping interactions of microbial metabolites with human G-protein-coupled receptors. Cell Host Microbe 26, 273–282.e277 (2019).

4.Fox, K. The ILlusion of Inclusion—the “All of Us” research program and indigenous peoples’ DNA. N. Engl. J. Med. 383, 411–413 (2020).

5.Danovaro, R. et al. A submarine volcanic eruption leads to a novel microbial habitat. Nat. Ecol. Evol. 1, https://doi.org/10.1038/s41559-017-0144 (2017).

6.Schulze-Makuch, D. et al. Transitory microbial habitat in the hyperarid Atacama Desert. Proc. Natl Acad. Sci. USA 115, 2670–2675 (2018).

7.Al-Shayeb, B. et al. Clades of huge phages from across Earth’s ecosystems. Nature 578, 425–431 (2020).

8.Thompson, L. R. et al. A communal catalogue reveals Earth’s multiscale microbial diversity. Nature 551, 457–463 (2017).

9.Moss, E. L., Maghini, D. G. & Bhatt, A. S. Complete, closed bacterial genomes from microbiomes using nanopore sequencing. Nat. Biotechnol. 38, 701–707 (2020).

10.Somerville, V. et al. Long-read based de novo assembly of low-complexity metagenome samples results in finished genomes and reveals insights into strain diversity and an active phage system. BMC Microbiol. 19, https://doi. org/10.1186/s12866-019-1500-0 (2019).

11.Bishara, A. et al. High-quality genome sequences of uncultured microbes by assembly of read clouds. Nat. Biotechnol. 36, 1067–1075 (2018).

12.Durrant, M. G., Li, M. M., Siranosian, B. A., Montgomery, S. B. & Bhatt, A. S. A bioinformatic analysis of integrative mobile genetic elements highlights their role in bacterial adaptation. Cell Host Microbe 27, 140–153.e149 (2020).

13.Beitel, C. W. et al. Strain- and plasmid-level deconvolution of a synthetic metagenome by sequencing proximity ligation products. PeerJ 2, e415 (2014).

14.Callaway, E. Revolutionary cryo-EM is taking over structural biology. Nature 578, 201–201 (2020).

15.Zhang, K. et al. Cryo-EM structure of a 40 kDa SAM-IV riboswitch RNA at 3.7 Å resolution. Nat. Commun. 10, https://doi.org/10.1038/s41467-019-13494-7 (2019).

原文連結：https://www.nature.com/articles/s41467-020-18850-6

作者｜Aravind Natarajan 和 Ami S. Bhat

編譯｜李嘉秋

審校｜617

編輯｜笑咲