埃裡克·格林（Eric Green），美國頂級基因組研究機構的負責人，回顧了該領域的發展歷程，並分享了他對未來的大膽展望。

1987年，當研究人員第一次使用“基因組學”這個詞來描述DNA圖譜這門新興學科時，埃裡克·格林（Eric Green）剛剛讀完醫學院。幾年後，他發現自己正工作在這個年輕領域的最前沿：人類基因組計劃。為了促進各個國家參與這項全球性的工作，美國國會於1989年成立了國家人類基因組研究所（NHGRI）。

整個人類基因組的測序從第二年開始，歷時13年才完成。不久之後的2009年，格林（Green）接任了該研究所的負責人。到那時，國家人類基因組研究所（NHGRI）的使命已經發展到包括將基因組學領域擴充套件到醫學領域。這意味著要資助和協調旨在查明導致遺傳疾病的突變的專案，然後開發診斷這些疾病的測試和治療它們的療法。更通俗地來說，這意味著要獲得證據，證明DNA資料可以有效地改善結果，即使對那些沒有患罕見疾病的人來說也是如此。

基因組測序：將會變得和驗血一樣常規

為了幫助規劃這一長遠計劃，格林（Green）的任務之一是定期為該領域制定戰略願景。他的團隊在2020年10月發表了最新的預測，旨在表明人們在基因組中所取得的進步，找出技術差距，並激勵和吸引科學家們從事這最具影響力的研究領域。格林（Green）和他的同事們首次勾勒出一組10個關於2030年人類基因組學可能實現的大膽預測。其中包括：高中生將在科學博覽會上展示基因分析，醫生辦公室的基因組檢測將成為和基礎血液檢測一樣的常規工作。

在生活中，基因組學的應用無處不在

在那場測序競賽開始30年後，我們或許已經到了早期基因組學時代的尾聲，這是一個技術爆炸性增長的時期，它將帶來了突破性的進展，比如第一隻狗、雞和癌細胞的測序，以及廉價的家庭DNA測試的出現。該領域已經成熟到這樣一個地步：基因組學幾乎無處不在，從對抗入侵的蝗災到釀造口感更好的啤酒都能發現它的應用。基因組醫學不再是理論上的東西，但它也沒有到完全普及的水平。儘管科學家們已經繪製了人類基因組圖譜，但他們還沒有完全瞭解它。

提問：2020年10月，是人類基因組計劃30週年紀念日。當你環顧我們今天所處的位置時，你對該專案將對醫學領域所產生的影響有何期待？

埃裡克·格林：

我從第一天起就參與了人類基因組計劃， 說實話，再怎麼誇張也不為過，當時我們不知道自己在做什麼。我們有一個大膽而又宏偉的目標——就是要讀出人類基因庫中的30億個字母，但我們沒有任何技術可以做到這一點。當時我們沒有任何辦法，並且對未來也無法規劃，甚至沒有一個功能齊全的網際網路體系。所以，作為一個年輕的內科醫生，我認為他可以想象有一天基因組學可能會成為臨床治療的一部分。但我真的沒想到這會在我有生之年發生。

如果我們追溯到10年前，沒有人真正將基因組學用於醫療保健。當時我們幻想著有一個病人在我們面前時，即使我們不知道他們出了什麼問題，但時只要對他們的基因組進行排序，就可以輕鬆找出答案。這在2011年的時候完全只是一個假設，而現在，這已經是例行公事了。至少對那些被懷疑患有罕見遺傳病的人來說。

這太神奇了。但是，這與圍繞人類基因組計劃將要實現目標的一些炒作仍然相去甚遠。2000年，時任NHGRI主任的弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）在白宮發表講話時說，可能需要15年或20年才能看到“治療醫學的徹底轉變”，並承諾對從癌症到精神疾病的各種疾病進行個性化治療。顯然，這還沒有完全實現。這是為什麼呢？

部分原因在於基因組資訊的複雜性。如果醫生準備好使用這些資訊，而患者也準備好對此採取行動，那麼，投資1000美元（目前的商業價格）對我們的任何基因組進行測序，在我們的終身醫療的宏偉計劃中都是微不足道的。所以我不認為這是問題所在。目前的問題是，對於一個普遍健康的人來說，我們不知道該如何處理這些資訊。這就是為什麼我還沒有對自己進行基因組測序。

也就是說，你們目前階段也無法實現？

沒有，雖然我們有技術能力來生成序列，而且質量非常好。但是，在我們面前的資料和了解它的意義之間存在著巨大的差距。然而，這就是為什麼我們有一個大膽預測，就是到達每一個我們所能知道人類基因的生物學功能的地方。我們正在努力朝這一方向前進，但這種進展很可能要用幾十年而不是幾年來衡量。

你認為有哪些新興技術，正在加速縮小這一差距？

當然有，那就是今年的諾貝爾化學獎：Crispr基因編輯技術。很多時候，人們聽到基因編輯技術，就會想到其可以為人們提供治療。但到目前為止，其更大的用途是坐在替補席上。如果使用了Crispr技術，我們可以對那些永遠不會進入人體的DNA片段進行編輯——讓它們進入細胞系或細菌，然後進行測試，看看這些基因編輯是否具有功能性結果。隨著基因組編輯和基因組合成方法的結合得越來越緊密，再加上越來越高效能的計算工具，在這麼一個完美的時代，我們將有望真正改變生物發現的步伐。而現在，我們僅能依靠一篇篇關於一種基因組變異的現象發表論文，這隻能為我們提供一個極為有限的資訊量。與我們所要實現的目標是完全不成比例的。

從數字化和分析所有生物資料的角度來看，這聽起來確實是一個很大的提升。

目前我們所面臨的重大挑戰中，至少有一半是計算性問題。這是一個極為有趣的問題。在某些方面，我們其實是自身成功的犧牲品，因為我們透過基因測序消除了許多技術障礙，現在最大的障礙是如何處理所有這些資料。科學的發展速度比我們計劃這些事情的能力要快得多，即使是在美國國立衛生研究院（NIH）這樣的地方。如果我今天能揮動“魔杖”重組NIH，就會有一個在資料科學領域領先的研究所。然而，現實是我們沒有。

在未來的十年裡，你認為還有哪些障礙會成為挑戰？

嗯，我們現在遇到的一個問題是：並不是所有的保險公司都願意為一個基因組序列付費。這對於患有未確診且極為罕見疾病的人來說，是個極為嚴重的問題。在癌症和產前檢測領域中，基因檢測在全球範圍內已經取得了很大的成功，並且已真正成為現今的主流手段。據統計，2020年大約有600-700萬孕婦已經接受血液檢測，以篩查胎兒基因缺陷。

另一個原因是對這項技術的吸收程度不均衡。在斯坦福大學、哈佛大學和貝勒大學，對患有罕見基因疾病的患者進行測序和診斷非常有效。但在美國蒙大拿州的農村裡，它的效果並不好。因此，那些不在主要學術醫療中心工作、在農村腹地執業、受過良好教育的醫生無法熟知最新、最全面的基因組醫學知識，這成為了一個重要阻礙。因為我們面臨的風險是現有健康差距的進一步惡化。如果只有最富有和最傑出的人才能接觸到基因組學，那將是一場悲劇。這些挑戰曾經是假設性的，而現在變得相當現實。

國家人類基因組研究所（NHGRI）計劃，將如何應對這些挑戰？

當然，這很複雜。這些問題涉及社會的許多層面。但是，我們將在2021年做的一件事是公佈一項行動議程——在研究和臨床方面，創造一支更加多樣化的基因組學工作隊伍。如果勞動力更加多樣化，那麼基因組學就會更統一地被醫學界所接受。所以，這就是未來的趨勢。

我們正在支援的另一個專案是努力獲得一個參考基因組，它能捕獲人類的完全多維多樣性。目前我們所擁有的技術並不能做到這一點。例如，如果我們從亞洲對一些人進行抽樣調查，對其的基因組進行測序，我們希望將他們的變異與一個適當匹配的對照組進行比較，這樣就可以評估任何可能導致健康問題的罕見變化，或是導致健康問題發生的風險。如果我們所要比較的只是一個標準的參照物，就像我們現在的參照物一樣，碰巧是由歐洲的DNA構成的，那就真的會產生誤導。因此，這項泛基因組研究的目標是：始終提供一個合適的祖先匹配資料集，並且可用於醫學解釋。實現這一目標也是我們大膽的預測之一。

您提到了基因組學已經成為主流醫療保健的一部分的地方。那麼，您認為哪個細分領域最難到達？

最難的一類是預防常見疾病——如高血壓、糖尿病、心血管疾病、哮喘、孤獨症、老年痴呆症等。我們已經開始為這些疾病開發了多種基因風險評估，但目前仍然不知道這些疾病的真正預測性如何。

因此，這是一種將數千個微小基因變異的微小影響相加的方法。那麼，我們是否可以用它來估計一個人患上這些常見疾病的風險？

正確，我們有一些大型專案投資於大型研究，將多基因風險評分進行試行，以瞭解它們的預測能力，以及衛生保健專業人員和患者對此類資訊的反應。因為另一個大問題是他們是否會移動指標。如果給你一個基因評分，告訴你患高血壓和心臟病的風險更高，那你會注意飲食和鍛鍊，少吃鹽嗎？你的醫生可能會利用這些資訊讓你從35歲開始每年做心電圖，但你會預約並去體檢嗎？因為這才是真正的測試，如果基因組學真的能改變人們的行為。

基因組學和傳染病呢？我寫過很多文章，全球都在努力挖掘基因資料，以便更好地理解新冠病毒為什麼會在不同的人身上引起如此廣泛的症狀。您認為該領域會如何幫助我們擺脫這場疫情？

這些主要研究確實說明了如今在生物醫學領域很少有基因組學不起作用的問題。而且，它們對於幫助破譯人類基因遺傳對新冠病毒反應的貢獻程度非常重要。

但我認為人類基因組計劃最重要的遺產之一，是它永遠改變了科學家分享基因資料的方式。如果你按照這次疫情的時間線，第一次病毒發現的報告是在12月下旬。在那之後的兩週內，病毒序列就被公開發布。

我記得，那實際上是我寫的第一個關於新冠病毒的故事，關於它是如何為公眾健康贏得真正的勝利？

對！由於中國的努力，這個序列被立即用於病毒測試。這是開發疫苗的第一步，目前已被證明是有效的。如果你回到人類基因組計劃之前，那將是前所未聞的。研究人員將對病毒進行測序，撰寫一篇論文，提交發表，幾個月後，當論文發表時，他們將公佈序列。

在先前學術界一直都是這樣做的，直到我們提出一種想法：讓人們儘早獲得不完美的資料，比以後獲得完美的資料更好。許多科學家都很擔心這會削弱他們獲得榮譽和文章信用的能力。因此，我們還必須將期刊編輯和資助者聚集在一起，讓他們創造並實施新的規則。這對我們來說很重要，因為人類基因組計劃不是一個傳統的科學專案。我們正在建立一個全新學術交流的資源社群。所以我認為基因組學在改變其他領域的文化規範方面值得一點讚揚，比如傳染病。它最持久的遺產之一是它真正改變研究規則的方式。#轉基因#