撰文 | 王聰

自從發現體外合成或轉錄而來的mRNA可以在體內翻譯蛋白質以來，人們一直致力於透過對mRNA修飾，以增加其穩定性和翻譯效率，並降低其引發炎症的能力。

而此次兩款mRNA新冠疫苗的快速獲批和大量應用，讓mRNA-LNP技術獲得了大量關注。與其他基因遞送載體相比，脂質奈米顆粒（LNP）具有安全性、低免疫原性、非整合性等優點，避免了病毒載體可能存在的誘變風險。

mRNA-LNP技術除了用於開發新冠疫苗以外，目前正在進行的臨床試驗還包括癌症免疫療法及基因療法。

近期的研究表明，透過LNP遞送VEGF基因的mRNA治療肝病小鼠模型，以及LNP遞送Cas9 mRNA治療酪氨酸血癥小鼠模型，均取得了不錯的效果。

近日，美國波士頓大學的研究人員在 Nature Communications 雜誌發表了題為：Murine liver repair via transient activation of regenerative pathways in hepatocytes using lipid nanoparticle-complexed nucleoside-modified mRNA 的研究論文。

研究團隊透過脂質奈米顆粒（LNP）包裹核苷修飾的mRNA，瞬時表達肝細胞中的肝細胞生長因子（HGF）和表皮生長因子（EGF）。小鼠模型實驗表明，LNP遞送的肝細胞生長因子（HGF）能夠高效誘導肝細胞再生，同時遞送的肝細胞生長因子（HGF）和表皮生長因子（EGF）能夠快速逆轉非酒精性脂肪肝疾病的慢性肝損傷小鼠模型的肝功能恢復，同樣能夠促進乙醯氨基酚引起的急性肝損傷小鼠模型的肝臟再生。

該研究建立了一種有效、安全、非整合的方法，透過脂質奈米顆粒（LNP）遞送核苷修飾的mRNA，修復肝臟損傷，促進肝臟再生。

研究團隊透過靜脈注射LNP遞送的螢火蟲熒光素酶mRNA，發現LNP能夠高效轉染肝臟細胞，且遞送的mRNA能夠維持蛋白約3天時間。

進一步的小鼠模型實驗表明，LNP遞送肝細胞生長因子（HGF）和表皮生長因子（EGF），既能夠促進非酒精性脂肪肝這種慢性肝損傷的肝臟修復，也能促進急性肝損傷的肝臟修復。

LNP遞送HGF/EGF，促進慢性肝損傷修復

LNP遞送HGF/EGF，促進急性肝損傷修復

總的來說，這項研究表明，透過脂質奈米顆粒（LNP）遞送核苷修飾的mRNA，能夠瞬時但穩定地在細胞內翻譯產生蛋白質，迅速啟用肝細胞中的再生途徑，從而加速損傷後的肝臟再生。

基於mRNA-LNP的遞送策略，具有非炎症性和非整合性的優點，而且LNP載體遞送mRNA所翻譯的蛋白質在肝臟中是短期可控表達，不會由於長期表達增殖訊號帶來癌變等有害後果。

因此，mRNA-LNP是一種理想的治療策略，可以在短時間內啟用肝細胞的再生途徑，用於治療多種原因導致的肝臟損傷。

論文連結：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-20903-3