導語：近期衰老研究進展一覽！
每個人從出生開始，都註定面臨著老去的一天。科學技術的發展或許能夠緩解衰老的速度。但針對具體的方法還是要仔細甄別。例如近年來比較流行的“幹細胞療法”預防衰老的研究專案，實際效果可能並不如其宣傳的那麼有效。
1.Science：抑制腎型谷氨醯胺酶依賴性的谷氨醯胺分解可以消除衰老細胞在一項新的研究中，來自日本東京大學、慶應義塾大學和九州大學等研究機構的研究人員發現抑制小鼠腎型谷氨醯胺酶（kidney-type glutaminase, KGA）依賴性的谷氨醯胺分解可以消除衰老細胞。相關研究結果發表在2021年1月15日的Science期刊上，論文標題為“Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders”。在這篇論文，他們描述了使用RNA干擾（RNAi）尋找衰老細胞生存所需的酶，隨後誘導它們死亡。
圖片來自University of Tokyo。
這項研究涉及使用RNA干擾來尋找衰老細胞生存所需的酶。這促使他們仔細研究谷氨醯胺代謝，特別是谷氨醯胺酶1（glutaminase 1, GLS1）。測試表明，它對衰老細胞的生存至關重要。然後，這些研究人員抑制了受試小鼠體內的谷氨醯胺酶1途徑。在讓這些變化有時間發揮作用後，他們發現，抑制這一途徑會導致衰老細胞的死亡。從長期來看，他們發現，這也減少了與年齡相關的器官問題，也減少了與肥胖相關的健康問題。
2.Nature解讀！科學家揭示誘發機體大腦衰老的免疫驅動子！近日，一篇刊登在國際雜誌Nature上題為“Restoring metabolism of myeloid cells reverses cognitive decline in ageing”的研究報告中，來自斯坦福大學醫學中心等機構的科學家們透過研究揭示了誘發大腦衰老的免疫驅動子。
這項研究報告中，來自斯坦福大學醫學中心的研究人員發現，如果在老年小鼠和人類細胞培養物中所得到的的研究結果能應用於人類機體，那麼這或許就提示能利用藥理學方式來恢復老年人群的精神認知能力。
3.這種“運動蛋白”可以提高運動能力，延長壽命？每個人都想健康地老去，但是衰老所帶來的不可避免的後果就是代謝和運動能力的下降。最新研究表明，人體在運動過程中產生的一種激素注射在不同年齡段的實驗小鼠上，都可以提高它們的運動能力，也能增加老齡鼠的壽命。這項研究為解決老齡化過程中人體運動能力下降問題提供了新的研究思路。
那麼這個激素是如何發現的，在哪裡產生的呢？其實早在2015年加利福尼亞大學Lee團隊線上粒體基因組中發現了這個由16個氨基酸組成的肽類物質。這種蛋白質在人體的不同組織器官中都有表達，比如肌肉組織中，同時它也隨人體的衰老而減少。那它線上粒體中是起著怎樣的作用呢？我們知道線粒體是細胞的能量之源，線粒體還有一項重要的作用，就是它能透過與其他組織細胞的交流實現代謝的調控，這種交流能力就是透過釋放訊號，告知其他細胞或者組織如何利用能量。因此線粒體在人體代謝和運動中扮演著重要角色。如果線粒體受損或者隨著年齡的增加線粒體功能的下降，線粒體所具備的這種“交流能力”就會下降，人體的運動協調能力也會隨之下降。而Lee團隊發現的這個蛋白（MOTS-c）就是線粒體具有交流能力的關鍵所在。研究者也將它稱為“線粒體激素”（mitochondrial hormone or mitokine）。
4.Cell Rep：NAD+可以恢復與年齡有關的肌肉退化我們隨著年齡增長，肌肉變得更弱，人因此變得步履蹣跚。然而，對定義肌肉衰老的生物學過程和生物標記物的研究工作尚未確定其根本原因。
現在，來自EPFL生命科學學院Johan Auwerx實驗室的一組科學家從另一個角度審視了這個問題：肌肉衰老與變性肌肉疾病之間的相似性。他們發現了自然衰老過程中沉積在骨骼肌中的蛋白質聚集體，阻止這種聚集可以防止肌肉衰老的有害特徵。該研究發表在《Cell Reports》雜誌上。
Auwerx解釋說：“在與年齡相關的肌肉疾病產生期間，我們的細胞難以維持正確的蛋白質摺疊，導致這些錯誤摺疊的蛋白質沉澱並在肌肉內形成有毒的蛋白質聚集體。這些蛋白質聚集物中最突出的成分是β-澱粉樣蛋白，就像阿爾茨海默氏病患者大腦中的澱粉樣蛋白斑塊一樣。”
5.Nat Neurosci：揭示免疫反應對衰老大腦的影響效應隨著人類年齡增長，機體器官的功能會逐漸衰退。儘管過去很多研究都分析了衰老對機體、大腦和認知力的影響，但加速或減緩這些效應的神經性機制和環境因素，目前研究人員知之甚少。眾所周知，免疫系統和神經系統在控制機體多種器官功能上扮演著重要角色，此外，此前研究結果表明，這兩大系統都會在機體衰老過程中發生顯著的變化。神經科學研究發現，隨著神經系統的老化，人體控制免疫反應的方式也會隨之發生變化。儘管如此，研究人員仍然並不清楚神經系統的衰老如何影響機體的免疫反應，以及由此對大腦功能所產生的影響。
近日，一項刊登在國際雜誌Nature Neuroscience上的研究報告中，來自首都醫學大學和天津醫科大學等機構的科學家們透過研究分析了免疫反應對衰老大腦所產生的可能性影響。研究結果表明，衰老大腦中成神經細胞（neuroblasts，比如來自神經纖維衍生的胚胎細胞等）的退化會增加自然殺傷性細胞（NK細胞）的毒性作用，從而就會損傷大腦的神經發生和認知功能，NK細胞是一類屬於人類機體免疫系統的血液細胞型別。
6.Science子刊：我國科學家基於全基因組篩選鑑定出促進細胞衰老的基因KAT7理解細胞衰老的遺傳學和表觀遺傳學基礎對於開發減緩衰老的干預措施至關重要。雖然已知細胞衰老會促進老化，但控制這一過程的許多機制仍然知之甚少。在一項新的研究中，來自中國科學院、中國科學院大學、北京大學和首都醫科大學宣武醫院的研究人員使用兩種型別的表現出加速衰老的人間充質前體細胞（hMPC）進行了基於CRISPR-Cas9的全基因組篩選。這兩種hMPC分別源自攜帶導致加速衰老的疾病沃納綜合徵（Werner syndrome）和早年衰老綜合症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome）的致病突變的人胚胎幹細胞。
這些作者鑑定出缺失後可減輕細胞衰老的基因，包括KAT7。KAT7編碼一種組蛋白乙醯轉移酶，在這兩種早衰hMPC模型中排名最高。KAT7的失活降低了組蛋白H3賴氨酸的乙醯化，抑制了p15INK4b的轉錄，緩解了hMPC衰老。此外，靜脈給予編碼Cas9/sg-Kat7的慢病毒載體，可減輕生理衰老小鼠以及表現出早衰表型的早衰性Zmpste24-/-小鼠的肝細胞衰老和肝臟老化，延長壽命。
7.Nature:基因編輯技術用於治療早衰在最近一項研究中，研究人員成功地使用了DNA編輯技術，以延長與早衰相關的遺傳變異的小鼠的壽命，早衰是一種罕見的遺傳疾病，會導致兒童極端過早衰老，並可能大大縮短其預期壽命。該研究發表在《Nature》雜誌上。
早衰症，也稱為Hutchinson-Gilford早衰綜合症，是由核纖層蛋白A（LMNA）基因的突變引起的，其中一個DNA鹼基C改變為T。這種改變會增加有毒蛋白質progerin的產生，從而導致快速老化過程。
在這項研究中，研究人員使用了一種突破性的DNA編輯技術，該技術將單個DNA字母替換為另一個DNA字母而不損壞DNA，並且進一步研究改變這種突變可能如何影響小鼠早衰症狀。
為了測試其鹼基編輯方法的有效性，該團隊最初與Progeria研究基金會合作，從早衰患者那裡獲得結締組織細胞。該小組在實驗室設定中使用了患者細胞內LMNA基因的基礎編輯器。該治療方法可修復90％的細胞中的突變。
8.eLife：小分子ISR抑制劑有望讓大腦返老還童衰老是所有生物不可避免的過程。隨著預期壽命的延長，與年齡相關的認知能力下降是一個正在浮現的全球性問題。在衰老過程中會出現錯誤摺疊的蛋白積累，這導致了整合應激反應（integrated stress response, ISR）的慢性啟用，其中ISR是一種進化上保守的蛋白穩態程式，由內質網應激啟用。藥物類小分子ISR抑制劑（drug-like small molecules ISR inhibitor, ISRIB）已被證實可以拯救創傷性腦損傷引起的行為和認知障礙，類似的方法是否也能減少年齡相關的認知障礙尚不清楚。
圖片來自eLife, 2020, doi:10.7554/eLife.62048。
在一項新的研究中，Karen Krukowski等人擴充套件了ISRIB的使用範圍：利用它快速逆轉小鼠衰老臨床前模型中的空間記憶缺陷和改善工作記憶。只需每天注射三次ISRIB，年老小鼠就能在放射臂水迷宮（radial arm water maze）中表現更好。這些經過ISRIB治療的年老小鼠在用ISRIB治療18天后，在延遲匹配實驗正規化（delayed-matching-to-place paradigm）中也表現出了更好的認知表現。這些效果在對照組的年輕小鼠中沒有看到，說明ISRIB誘導的改善是年齡依賴性的。
9.JEM：揭示衰老影響造血幹細胞的功能，即便將衰老的造血幹細胞移植到年輕的骨髓微環境也不能真正地返老還童透過將小鼠年老的造血幹細胞（年老HSC）移植到年輕小鼠的骨髓微環境（bone marrow niche，也譯為骨髓壁龕）中，可以證實年老HSC的基因表達模式恢復到年輕造血幹細胞的模式。但是，另一方面，年老HSC的功能在年輕的骨髓微環境中沒有恢復。年老HSC的表觀基因組（DNA甲基化）即使在年輕的骨髓微環境中也沒有明顯變化，因此DNA甲基化譜是一種比年老HSC基因表達模式更好的指標。
日本東京大學醫學科學研究所幹細胞與分子醫學部的Atsushi Iwama教授領導的一個研究團隊公佈了這些世界首創的研究成果，相關研究結果近期發表在Journal of Experimental Medicine期刊上，論文標題為“Limited rejuvenation of aged hematopoietic stem cells in young bone marrow niche”。
Iwama團隊研究了在年輕的骨髓微環境中，年老HSC是否會重新煥發活力。在沒有進行輻照等預處理的情況下，將從20個月大的小鼠身上收集的數萬個年老的造血幹/祖細胞移植到8周大的年輕小鼠體內。隨訪兩個月後，他們收集骨髓細胞，並進行流式細胞分析。Iwama團隊還移植了10周齡的年輕小鼠HSC進行比較。此外，還對移植的年老HSC進行了分離，並進行了RNA序列分析和DNA甲基化分析。
他們發現，與年輕的HSC相比，移植的年老HSC產生造血細胞的能力較差。他們還表明，即使在年輕的骨髓微環境中，年老HSC分化為多能祖細胞的能力也持續受損，而且分化方向有偏差。他們還發現，將年老HSC轉移到年輕的骨髓微環境中並不能改善它們的幹細胞功能。
10.解讀！科學家如何透過靶向作用衰老的“殭屍”細胞來改善宮頸癌患者的存活率？近日，一篇刊登在國際雜誌Cancers上題為“Senescence-Associated Secretory Phenotype Determines Survival and Therapeutic Response in Cervical Cancer”的研究報告中，來自奧古斯塔大學喬治亞醫學院等機構的科學家們透過研究發現，透過靶向作用衰老的“殭屍”細胞或能改善宮頸癌患者的生存率。研究者指出，宮頸癌患者對療法的反應與生存和血液中10種蛋白的水平密切相關，而這些蛋白卻與衰老的細胞狀態有關。
這項研究中，研究人員對接受近距放射治療（標準的內放射療法）、外部輻射療法以及兩種療法的2期和3期、共計565名秘魯宮頸癌女性機體中的這些蛋白質的預處理水平進行分析，結果發現，衰老細胞所分泌的蛋白質水平較低的女性要比衰老細胞相關分泌表型（SASPs）較高的女性存活率更高一些。此外，近距放射治療能在女性宮頸附近植入放射源，這就會極大地改善機體中SASPs水平較高的患者的生存率，但對水平較低的患者影響不大。相關研究結果表明，細胞的衰老或許是宮頸癌患者存活和療法反應的決定因素，而且結果表明，衰老減少療法或能作為一種改善宮頸癌患者治療預後的有效策略。