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鞘脂是真核生物細胞中最主要的膜脂之一，其可作為訊號分子介導一系列重要的細胞功能包括細胞生長、粘附、遷移及死亡。異常鞘脂代謝常與癌症及神經變性性疾病相關。在人體鞘脂生成過程中，絲氨酸棕櫚醯轉移酶是控制鞘脂生成的關鍵酶，其透過限制鞘脂的生成率從而確保適量的鞘脂生成。然而迄今為止，人源絲氨酸棕櫚醯轉移酶的組合，調控機制以及其識別底物的分子機制尚不清楚。近日，St. Jude兒童醫院Chia-Hsueh Lee團隊在Nature Structural & Molecular Biology上發表了文章Structural insights into the regulation of human serine palmitoyltransferase complexes，透過應用單粒子冷凍電鏡技術，首次解析了高解析度人源棕櫚醯轉移酶複合物的結構。

研究人員首先在哺乳動物細胞中共表達了人源絲氨酸棕櫚醯轉移酶亞型1，2（SPTLC1， SPTLC2）及其小亞基（ssSPTa）。高解析度三維結構顯示，SPTLC1-SPTLC2-ssSPTa複合物以二聚體的形式存在。SPTLC1， SPTLC2進一步形成區域性二聚體。它們具有不同活性位點從而發揮不同的作用 - SPTLC2在該複合物中發揮催化功能。研究人員還進一步證實，SPTLC2是透過一個被Pro-Ala-Thr環繞的隧道識別底物上的長醯基鏈。ssSPTa位於SPTLC1， SPTLC2的下方，並透過一個介面螺旋與SPTLC2廣泛接觸。ssSPTa促進SPT複合物的催化活性並決定底物識別特異性。結構闡明瞭這些過程的分子機制。ssSPTa透過穩固SPTLC2從而促進其催化活性。而ssSPTa介導的特異性底物識別則是透過Met28進入並封閉SPTLC2的底物識別隧道從而改變底物結合隧道的構形來完成的。為研究SPTLCs負調控因子類類骨膠蛋白（ORMDL3）的作用機制, 研究人員對比了SPT複合物及SPT-ORMDL3的結構，發現ORMDL3透過其氨基端阻礙底物進入其結合位點從而抑制酶的活性。該研究首次揭示了人源棕櫚醯轉移酶複合物的功能及其調控的分子機制，從而為合理的藥物設計及臨床治療提供了重要的理論依據。

原文連結https://doi.org/10.1038/s41594-020-00551-9

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