青黴素被認為20世紀最偉大的發明之一，但它從一個科學現象到變成真正的治病救人的藥並不簡單。四名科學家輪番上陣，從弗萊明，到弗洛裡、錢恩、希特利，都為青黴素的誕生做出巨大的貢獻，然而諾貝爾獎最多隻能獎勵3個人，最後最年輕、也是實驗室的“和事佬”希特利被排除在獲獎名單中。實際上，如果沒有希特利在人際關係緊張的實驗室環境裡“來往穿梭”，處理各種複雜關係，青黴素的誕生可能沒那麼順利。

青黴素的誕生歷程，也生動地演繹了這四名科學家之間的愛恨情仇。“他們也會受慾望、虛榮心和恐懼所支配。當後人們仰望著他們立起的豐碑時，很少有人會知道他們曾經的焦慮和掙扎”。

圖片來自kidsdiscover.com

撰文 | 金淘沙煉

01 前言

Cartoon by Alex Gregory for "The New Yorker"

這幅漫畫讓人發笑也令人思考。是呀，我們該如何解釋原始人提出的疑問呢？是什麼樣的變化使現代人的壽命遠超過去呢？我腦海裡首先跳出來的一個詞是"抗生素"。

我們經常讀到網路流行的穿越小說：生活在現代社會的男主角或女主角因為一起事故穿越到古代。憑藉著現代人的意識、知識和技能，他（她）佔盡優勢，呼風喚雨，闖出一片天地。但是如果真有穿越的可能，大部分回古代的人可能結局並不美好。除非他（她）帶一些青黴素回去，輕微的外傷引起的感染或一場瘟疫就可能讓主角一命嗚呼。而且這種結局的機率還不低：唐代人的平均壽命為27歲；宋代人稍微好一些，但也只有30歲。

遠的不說，100年前的第一次世界大戰中，死於傷口感染計程車兵數遠遠高於在戰場上陣亡的人數。感染致死的主要原因有破傷風、菌血症、敗血症、鏈球菌和產氣莢膜梭菌引起的壞疽。在1931年前，人類對第一殺手細菌感染束手無策：肺結核、肺炎、瘟疫、霍亂、腦膜炎……我們人類每天的日常生活都是一場冒險。一旦得了由於擦傷或咬傷而引起的面板感染，平均9個人中有1個會失去生命；感染上肺炎後，10人中有3人會喪命；生孩子的過程對所有母親來說都是一個鬼門關，僅感染引起的死亡率就高達二百分之一。

但時隔20年，到了第二次世界大戰，這種狀況就大為改觀。這20年發生了什麼？答案是抗生素的發現。先是德國拜耳公司的科學家多馬克（Gerhard Domagk）為首的團隊研發的磺胺藥，接著是英國研發出的青黴素（penicillin, 又譯成盤尼西林）。二戰結束後，世界進入了一個抗生素的黃金時代：鏈黴素、頭孢菌素、四環素、氯黴素等相繼上市。

磺胺藥是人類第一個用化學合成的方法生產的抗生素。（按著最開始對抗生素的嚴格定義來說，磺胺藥還不算抗生素。必須是微生物產生的可以殺死細菌的物質才能算抗生素。但現在普遍接受的是更廣義的定義：不管其來源，任何能殺菌或抑菌的化合物都算抗生素。）它使人類第一次對鏈球菌引起的感染有了有效的治療方式。磺胺藥也可以治療脊髓性腦膜炎，淋病和部分肺炎。

青黴素在歷史上有著極其特殊的地位。同磺胺藥相比，青黴素有更廣譜的殺菌性和更小的副作用。它是第一個嚴格意義上的抗生素。開發它的歷史也跌宕起伏。它的發現、開發和產業化與第二次世界大戰的歷史交織在一起。在英國一個實驗室的偶然“事故”導致了它的發現，但論文發表後卻將近10年無人問津。在二戰前夕這篇論文被重新挖掘出來，由英國的另一個團隊繼續開發，將它推向世界舞臺。但青黴素的最終大規模生產需要美國的國家機器參與，透過政府、農業部和製藥工業的緊密合作來完成。青黴素成為盟國除了原子彈之外的第二個秘密武器，也締造了美國現代醫藥產業。

青黴素的歷史跨越超過20年，主要發生在歐美兩個大洲，可以簡單地分為三個階段：發現、開發和產業化。

02 發現關鍵詞1 弗萊明

一提起青黴素，大家就會想起亞歷山大·弗萊明。在發現青黴素時, 來自蘇格蘭的弗萊明任職於人才濟濟的英國聖瑪麗醫院的疫苗研究實驗室。該實驗室是在1902年由41歲的傳奇人物萊特爵士（Sir Almroth Wright）建立的。萊特曾因為發明了傷寒疫苗而使英國部隊在印度和第一次世界大戰中減少了數萬人的傷亡。

1906年，25歲的弗萊明開始在疫苗實驗室任職。他又瘦又矮，性格內向，說話聲音小。據他的朋友描述, 和弗萊明交談並不是一件愉快的事：“和他談話就好像和一個人在打網球。當你把球打過去後，他把球用手抓住，再揣進兜兒裡。”

弗萊明雖然不擅長人際交往，但他喜歡和細菌、真菌相處。作為外科醫生出身，他訓練有素，有敏銳的觀察力, 和超強的動手能力。他在培養皿中的培養基上接種細菌時，經常將幾種不同菌株劃到一個培養皿中。等菌群長出來時，培養皿中竟是一幅彩色的芭蕾舞演員的畫。這表現了他性格里戲謔的一面，也體現了他的對不同菌種驚人的瞭解和細緻的手法。要知道，他在接種細菌時並不能看到其顏色，就好像在黑暗中作畫一樣。

關鍵詞2“意外”

弗萊明的科學生涯中的兩次最大的發現都來自“意外”。1922年，他一不留神讓自己的鼻涕掉落到手中的培養皿中，結果後來發現鼻涕周圍不長菌——這讓他進一步發現了溶菌酶。第二次“意外”導致了青黴素的發現。1928年，根據弗萊明後來的回憶，當他8月份離開實驗室去休假時，他把幾十個長有葡萄球菌的培養皿遺忘在實驗臺上。

當他9月3日回來時，他發現其中一個培養皿已被真菌汙染。由於“不小心”，實驗室的一扇窗戶一直開著，某些真菌從室外飄進來，汙染了那個培養皿。他看到了比六年前更驚奇的現象：真菌菌落周圍所有葡萄球菌都消失了，形成一個空環。弗萊明準確地猜測，是那種真菌分泌了某種物質，殺死了葡萄球菌。那種真菌是青黴菌，弗萊明把那種神秘物質稱為青黴素。

弗萊明 （Alexander Fleming, 1881-1955) 和被青黴菌汙染的培養皿。

但是弗萊明描述的過程有太多的巧合：實驗室的那扇窗很少有人開啟過；空氣中恰含有青黴菌，並且準確落到了培養皿中；他不早不遲，恰好在青黴菌菌落長到一定大小，還沒來得及覆蓋整個培養皿時回到實驗室。多少年後人們弄清了青黴素的機理時，再回頭看，發現弗萊明的解釋不大合理。青黴素的機理是阻止細菌在細胞分裂的過程中建造新的細胞壁，所以它對已經建立的菌群殺傷作用並不大，不會在已鋪滿了菌的培養基表面上生生地造出一個無菌環帶。

事實的真相我們無法判斷。一種解釋是弗萊明好玩的天性。他也許是在玩兒，也許是想從真菌中尋找溶酶體。但一旦一個重要的發現誕生於世，他需要演義一套正兒八經的故事來解釋這一發現的由來。畢竟“我當時只是鬧著玩兒的，沒想到能拿到諾貝爾獎”登在報紙上顯得不那麼莊重。另一種解釋是弗萊明記憶的偏差。青黴素的發現當時並沒有引起多大反響。在10多年以後，由英國另一個科學團隊證明了青黴素的價值。在全國的關注下，當記者採訪弗萊明時，弗萊明需要回憶發現青黴素的經過。很多細節他可能已經忘記了。由於時代久遠，回憶的歷史可能和事實有很大的出入。

但不管事情的來龍去脈，歷史的河流在1928年9月初的那天出現了一個停頓。弗萊明拾起那個註定要載入史冊的培養皿，掀開皿蓋。他湛藍的雙眼凝視著地球上最古老的兩類生物正在廝殺的戰場。窗外是倫敦鬧市的炎熱和喧囂，窗內是靜若雕像的他。時光停止了流轉，瞬間凝固成永恆。半晌，弗萊明喃喃地說道，“有意思。”

03 瓶頸

弗萊明關於青黴素的幾點發現也是科學上不可磨滅的開創性的工作：

（1）青黴素可以殺死幾種細菌，包括葡萄球菌和鏈球菌，但對某些細菌如傷寒桿菌無效。

（2）青黴素對非細菌細胞無害。這樣從理論上講，它可以成為副作用小的抗生素，並可在人體內使用。這同以往的抗菌物質都不一樣。消毒劑比如水銀或苯酚，可以殺菌，但對人細胞也有毒性，所以不能用於體內。

但弗萊明的工作也有其侷限性。他始終沒有在受感染的動物中進行過測試，其根本原因是無法得到純的或高濃度的青黴素。有三個瓶頸他始終無法克服：

（1）無法提取高濃度的青黴素, 純度最多隻達到1ppm或0.0001%；

（2）產量太低；

（3) 無法解決青黴素的不穩定問題。青黴素在提純的過程中往往失活。

由於拿不到濃縮品，弗萊明對“黴汁”裡的青黴素是什麼東西判斷不清——他當時認為是一種酶。

弗萊明的工作沒法繼續進行並不僅僅是他本身的侷限性，而是更系統性的問題：疫苗試驗室裡全是免疫學家和微生物學家，沒有化學家。這種侷限性也反映了實驗室之父賴特的弱項。他長期忽視化學和統計。他親手組建的團隊不是一個完整的團隊。以今天的眼光來看，短板很明顯。

弗萊明於1929年發表了青黴素的體外資料：“關於青黴菌培養物的抗菌作用”。但由於三個瓶頸——青黴素的不穩定性，低純度和低產量，使以後的科學家（包括他自己）很難做後續的工作。在隨後的8年裡，他的論文無人引用，在圖書館的角落裡靜靜地落滿了灰塵。

04 開發

青黴素的繼續開發需要一個完整的團隊。而這個團隊出現在9年後離聖瑪麗醫院不到60英里的牛津大學。團隊的主要成員個性鮮明，相互之間矛盾重重，但才能高度互補。以今天的眼光來看，牛津團隊都離完美相差甚遠。但就是這樣一支團隊，在戰火紛飛的年代, 克服現實中的重重困難和人性的種種缺點，將一個已被世人遺忘的發現從故紙堆裡找出來，打磨掉鏽漬，讓青黴素煥發出應有的光芒，把它從科學的發現轉變為臨床的應用。

關鍵詞1 團隊

團隊的領頭人是霍華德·弗洛裡 （Howard Florey） 一位來自澳大利亞的醫生。他身材修長，年輕時酷愛體育。1922年1月23日，憑藉著羅德獎學金，剛獲得醫學博士的23歲的弗洛裡來到牛津大學的病理系進修。在一串串閃閃發光的名字中間，弗洛裡無疑是第一個改變世界的羅德學者。

兩年之後，在發表了4篇論文後，弗洛裡又獲得了洛克菲勒基金會的資助，在美國的幾個實驗室輪流做科研。1927年他從劍橋大學獲得了病理學的博士學位，並隨後留校任教。1935年回到牛津大學成為威廉·鄧恩病理學院的主任。

弗洛裡才華橫溢，熱愛科研，一週有7天在實驗室裡工作。他性情生冷，做事簡單粗暴，不擅於和人打交道。他的婚姻是一場災難。他的夫人艾塞爾也是一個醫生，是他在澳大利亞醫學院的同班同學。他們1926年結婚，等到了婚姻第5年時，兩人已經勢同水火。他們經常召開互相控訴大會——她指責他故意破壞她的事業，並悍然宣佈他有口臭；他抱怨她不講衛生、性冷淡、做飯難吃，甚至指出她“不是一個生理上正常的女人”（她耳聾）。

弗洛裡執管鄧恩病理學院後的第一個任務是僱請優秀的生物化學專家。恩斯特·錢恩（Ernst Chain）是來自德國的一位化學家，比弗洛裡小8歲。他的父親是來自俄羅斯的猶太人，母親是德國人。1930年，剛獲得化學博士學位的錢恩離開德國來到英國從事科研工作。

他有用之不竭的奇思妙想和驚人的記憶力。在實驗室裡，他就相當於今天的科技文獻網際網路索引。很多同事向他請教時，他都能準確地指出相關的論文，期刊的名稱和頁數，甚至一字不差地把原文的重要段落背下來，以及那個段落在論文的第幾頁上。他還是一個鋼琴演奏家——在1933年時，錢恩還在科學和音樂兩個事業選擇上猶豫不決。長期的音樂訓練賦予了他靈巧的雙手和細至纖毫、舉重若輕的實驗技巧。他的缺點是傲慢，對別人總是毫不掩飾自己在智力上的優勢。他個兒不高，留著小鬍子，頭總是微微前傾，一副“隨時準備攻擊”的樣子。

幸運的是，團隊的第三位成員是比錢恩小5歲的諾曼·希特利（Norman Heatley）。他是土生土長的英國人，身材頎長，舉止優雅，性格溫和，為人謙虛。希特利是劍橋大學畢業的生化博士，也是一位機械天才——他能在最短的時間把多餘的零配件、別人丟棄的垃圾和日常用品組裝成一臺臺能高效運轉的實驗裝置。他是實驗室裡的萬金油和問題解決者——他集電工、水管工、木匠、機械工、焊工、玻璃工、光學技工於一身。也就是說，希特利是最理想的實驗室同事。即使在今天，他也是每個實驗室最夢寐以求的人才。

1936年，25歲的希特利加入了鄧恩學院。他的頂頭上級是30歲的錢恩，學院的首席生化學家，而錢恩的老闆是38歲的弗洛裡，學院的主任。即使是溫雅如玉的希特利，初進實驗室也受到了文化衝擊，同事、上級尤其是錢恩的自大和野心令他震驚。希特利本來是歸錢恩管，但經過幾次衝突後，在弗洛裡的默許下，他直接彙報給弗洛裡。

關鍵詞2 工程問題

1937年左右，弗洛裡團隊在研究溶菌酶時首次注意到弗萊明的1929年青黴素論文。但是是誰先讀到這篇論文還存在爭議——錢恩和弗洛裡後來都堅持是自己先發現了這篇論文，然後推薦給對方。事情久遠，已無法考證，但有一點是可以肯定的：在之前的8年裡，弗萊明的論文的引用數為0。

阻止青黴素重見天日的根本障礙是，還沒人能夠成功地生產即使很少量的相對純一些、穩定一些的青黴素。攻克這一障礙不再是一個單純的科學問題，而變成了一個工程問題。而解決工程問題的最佳人選是希特利。在攻克很多具體問題時，弗洛裡和錢恩要完全依賴希特利的雙手和大腦的完美結合。

當希特利接手專案時，生產青黴素的現有方法是讓青黴菌在厚度不超過1.5釐米的瓊脂盤上充分生長。當黴菌的枝狀菌絲體在瓊脂表面上生長，變幹後，在其表面上會形成黃色的“黴汁”，可用玻璃吸管收集。還有一些黴汁浸透到瓊脂中，並使其變黃，也會被收集起來。

在不斷觀察、反覆實驗後，希特利在青黴素的生產和提純過程中引進了幾點創新：

（1）改進培養青黴菌的培養基和控制條件，增大產量並縮短其生長週期。比如在1939年12月份，他嘗試在培養基里加入了啤酒酵母，發現雖然產量只有少許提高，但生產黴汁的週期卻從3周縮短到10天。到1940年3月時，希特利已經一次能為錢恩提供100多毫克的青黴汁。

（2）他發明了定量測量抗菌活性的方法。測量活性是評估每批黴汁或青黴素的產率、純度的前提條件。希特利發明了一個巧妙的方法：他在培養皿底部摳下幾個小圓洞，然後用玻璃試管的圓底兒補上。培養皿上接種細菌，而不同量的黴汁加在散落在其間的玻璃凹底裡。黴汁的活性可透過測量玻璃凹底周圍的無菌環的半徑來測量。

（3）把青黴汁轉變為青黴素粗品。希特利改進了青黴素的純化方法，透過加酸加鹼來改變青黴素溶液的酸鹼度，再在水相溶液和乙醚溶液之間多次萃取。弗萊明的青黴素樣品的純度只有1ppm，希特利製備的第一批黴素的純度增加至0.02％，雖然也不高，但提高了200倍。

（4）用改進的純化方法，他也解決了穩定性問題。溶解在鹼液中的青黴素粗品在室溫下放11天都沒問題。

關鍵詞3 動物實驗

希特利的樣品為錢恩的下游實驗提供了基礎。他們嘗試著把青黴素粗品注射到小鼠體內。和弗萊明一樣，錢恩也一直認為青黴素是某種蛋白，是一種溶菌酶。但隨著更多實驗的完成，他們發現青黴素可以穿過玻璃紙的篩孔，又不會引起小鼠的免疫反應。青黴素不可能是蛋白！另外，令他們驚喜的是，青黴素對小鼠沒有毒性。理想的抗生素只殺死細菌，而不損害宿主細胞。他們意識到青黴素有可能就是這種理想的抗生素。

在戰爭年代，能心無旁騖地做科研是一種奢侈。很多天的上午，團隊的所有成員需要去裝沙袋，加固實驗室，為即將到來的德國空襲做準備。下午才是科研的時間。就是在這種條件下，他們完成了一次又一次的實驗。

1940年5月25日, 弗洛裡用化膿性鏈球菌感染了8個小鼠。中午12點，兩隻小鼠被服用了10毫克青黴素（粗品），另外兩隻服用5毫克。這4只小鼠又在4點15分，6點20分和10點追加服用了相應的劑量。5月26日凌晨3點28分，對照組的4只小鼠都已經死亡。而給藥組的4只全都活著。青黴素第一次在小鼠中被證明對化膿性鏈球菌感染有效。

在實驗室值最後一班的是希特利。當等到對照組最後一隻小鼠倒下時，他放下實驗記錄，解脫、歡樂、幸福已充溢著他的全身。他4點鐘離開實驗室。迎著天邊的第一道曙光，希特利在空空蕩蕩的街道上騎著腳踏車。他彷彿在雲中飄行。在那個凌晨，他見證了即將改變世界的奇蹟。

在實驗室的奇蹟發生的同一天，英吉利海峽對面的法國也在上演著奇蹟。被德國納粹軍隊壓迫到敦刻爾克的英國陸軍的主力開始從海上成功撤離。四年以後，英國和盟國軍隊在諾曼底重返歐洲大陸。這一次，他們裝備了10萬單位的青黴素。

關鍵詞4 資金

讓我們的目光繼續凝視著1940年的英國。鄧恩學院的實驗團隊需要越來越多的青黴素。這個問題必須靠希特利去解決，而且前提是實驗室幾乎沒有任何資金。

實驗室一直被錢的問題所困擾。科研在當時主要有兩種資助模式：工業模式和慈善模式。德國製藥業是工業模式的典範。20世紀上半葉，在萊茵河兩岸集中著德國的幾大製藥行業巨頭，他們起家於染料公司，從染料擴充套件到化工，又由化工進入到醫藥。他們資金雄厚，在化學合成方面獨步世界。保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）和Hoechst AG公司的申凡納明（Salvarsan, 治療梅毒的首個有效藥）、多馬克博士和拜耳公司的磺胺藥就是在德國工業模式下成功開發的產品。

而鄧恩學院資金的來源主要靠捐贈，包括來自個人和洛克菲勒基金會，只有極少部分來自英國政府（英國醫學研究委員會）。而英國的製藥公司財力遠遜於德國的公司，並且對青黴素專案不感興趣。由於二戰，政府能提供的資金非常有限。醫學研究委員會每年提供的研究基金僅為300到550英鎊。即使來自洛克菲勒基金會的資金也遠遠不夠，比如在1936年基金會一次性提供了購買精密儀器的資金只有250英鎊。錢恩的年薪只有200英鎊，持續的經濟窘境使他長期處於焦慮狀態。直到1939年，實驗室的經濟情況才稍微好轉一些。洛克菲勒基金會那年提供了1300英鎊的資助，其中有300英鎊是希特利的薪水。

實驗室在各項開銷上能省就省。為了每年節省25英鎊，弗洛裡關閉了樓裡的電梯。實驗室的舊冰箱以前是手動的——如果看管人覺得冰箱溫度高了，就把壓縮機開啟開始製冷。錢恩負責擴大和改造冰箱，最後花銷超出預算15英鎊。為此事弗洛裡大發雷霆，並在隨後的數年裡時不時地跟錢恩提起此事，直到1948年錢恩離開鄧恩學院。

雖然在資金困窘的條件下最能展現希特利的心靈手巧，但在遇到特別棘手的問題時，希特利也只能採取極端手段。為了培養足夠量的青黴菌，希特利需要足夠大的容器。於是學院廚房裡的烤盤和糕點器皿總是莫名其妙地丟失。16個便盆神秘地從距離病理實驗室1.5英里的牛津大學醫院消失，又神秘地出現在病理實驗室裡。

關鍵詞5 榮譽與衝突

1940年8月24日，弗萊明論文發表之後又過了11年零5個月，幾乎在德軍轟炸機開始大規模地出現在倫敦上空的同時，弗洛裡團隊的關於青黴素的論文在著名醫學期刊“柳葉刀”上發表。論文只有短短兩頁，描述了青黴素在小鼠實驗中對葡萄球菌，鏈球菌和梭菌等病原體引起的感染的療效。

弗洛裡團隊成員之間一直有著各種衝突。弗洛裡要花很大精力平衡內部的各種關係。在經歷了幾次對論文署名順序的激烈爭論後，弗洛裡乾脆規定實驗室的所有論文的作者按姓名字母順序排序。這篇“柳葉刀”論文就是這樣的。

1941年，弗洛裡和希特利因為青黴素擴大化生產一事去美國。弗洛裡沒有帶上錢恩，甚至都沒有事先通知他。雖然美國之行和錢恩的工作關係不大——他的主要任務是結晶青黴素，解決它的化學結構，錢恩還是大為惱火。他已經意識到青黴素有可能讓他得諾貝爾獎。他最大的擔心是弗洛裡把他的榮譽奪走。作為一個猶太裔移民，他對自己有可能受到的不公平待遇極為敏感。（錢恩在戰後才知道，他在德國的母親和妹妹於1942年死於納粹集中營裡。）他從未信任過弗洛裡，而弗洛裡對他的態度也一直很惡劣。

使事情更為複雜的是，弗洛裡的夫人和情人都在他的實驗室裡工作。大家基本是捏著鼻子容忍著彼此，竟然創造了改變世界的成果。

青黴素引起了媒體的注意，也引發了對這一成果的榮譽的爭奪。1940年9月2日，59歲的弗萊明突然出現在鄧恩學院。據他說，他是想來看看用“我的舊青黴素”已經做了什麼。錢恩大吃一驚，“天啊，他還活著？！”

關鍵詞6 臨床

1941年1月，希特利的“作坊”已經生產出足夠多的青黴素，甚至達到了用到病人身上的量。服用青黴素的第一個志願者是Elva Akers，一個癌症晚期病人。在注射了100毫克青黴素後，Akers幾乎立刻發高燒，並不時有癲癇發作。弗洛裡和同事們的心都沉到了谷底。但錢恩和另一位化學家亞伯拉罕很快找到原因。引起Akers發燒的並不是青黴素，而是樣品中混有的雜質。他們又用更嚴格的提純方法——將樣品反覆過層析柱——製備了更純的樣品。第二次注射後，Akers沒有任何不良反應，既不發燒也不顫抖。

青黴素在人體的安全性被初步證明，下一步要看它的療效了。用青黴素治療的第一個病人是阿爾伯特·亞歷山大（Albert Alexander）。他是一個警察，1940年9月在自己家的玫瑰花園幹活時被花刺劃破臉。細菌——至少包括鏈球菌和葡萄球菌的感染先從傷口開始，進而擴散到頭皮。他住院後，儘管服用了磺胺藥，病情還是越來越嚴重，感染已進到了肺部。到41年2月，亞歷山大渾身流膿，甚至左眼都有膿腫。他後來很快失去了左眼。

2月12日，200毫克的青黴素液（很久以後醫生們才知道，這時樣品的青黴素濃度不到5%）透過靜脈注射進入到亞歷山大的體內，之後每隔3小時再注射100毫克。僅過了一天，亞歷山大已經有了驚人的改善：他的燒退了，不流膿了，臉也不腫了。他甚至可以進食了。

問題是實驗室生產青黴素的速度遠遠比不上病人消耗的速度——病人一小時的劑量需要希特利的機器連續運轉幾天製備。弗洛裡團隊透過小鼠實驗知道，青黴素可以很快透過尿液排到體外，尿中的青黴素仍有活性。所以醫生每次給藥後又多了一步，收集亞歷山大的尿，再用腳踏車送到鄧恩實驗室回收青黴素。（是的，這家醫院就是一年前16個便盆不翼而飛的那家。）

與亞歷山大同期接受青黴素治療的還有另外一個病人，亞瑟·瓊斯（Arthur Jones）, 一個15歲的男孩兒。他是因為臀部手術而受到感染。他和亞歷山大接受同樣的療程、同樣的劑量。到2月底，所有的青黴素，包括回收的，都用光了。瓊斯活下來了，而亞歷山大沒有。他於3月15日病逝。

在1941年的夏天，牛津團隊用青黴素治療了更多的病人——主要以兒童為主，因為兒童需要的劑量小。

要想進行更大的臨床實驗，要想用青黴素挽救更多的生命，僅靠鄧恩實驗室顯然是不行的。下一輪擴大的臨床試驗就需要數千克的純青黴素。在整個英國也找不到這種生產能力。在二戰的戰火席捲歐洲大陸時，世界上只有一個地方可以將青黴素產業化——美國。

05 產業化關鍵詞1 美國之行和北方實驗室

1941年7月2日，在洛克菲勒基金會的資助下，弗洛裡和希特利幾經周折，到達美國東海岸，尋求解決青黴素工業化生產的問題。他們隨身攜帶的最大的一筆財富是幾小瓶青黴素粉和青黴菌孢子。在這次高效率的行程中，透過朋友的介紹和洛克菲勒基金會的牽線，他們有機會和幾個關鍵人物見面討論，包括美國國家研究委員會執行委員會主席羅斯·哈里森 （Ross Harrison）、美國農業部植物工業局的一名真菌學家Charles Thom、美國科學研究與發展辦公室（OSRD）的醫學研究委員會（CMR）主席裡查茲（Alfred Newton Richards）。

當時美國領先世界的是農業。農場、森林和牧場佔全國經濟的20%。與農業有關的科研專案和實驗室遍佈全國，但最著名的是農業部的四大科研中心。7月14日，弗洛裡和希特利拜訪了位於伊利諾州皮奧里亞市（Peoria, Illinois）的北方地區研究實驗室（簡稱“北方實驗室”），四大中心之一。

在隨後的幾年裡，北方實驗室將完成將青黴素產業化最迫切的三項任務：（1）找到了產率最高的青黴菌菌株；（2）找到最佳培養基配方，縮短黴菌的生長週期；（3）改善發酵技術。用傳統農業打比方的話，他們找到了“更好的種子，更好的土壤，更好的種植和收穫技術”。

“更好的種子”——在弗洛裡訪問之前，北方實驗室已經通知科研人員在全世界範圍尋找、收集不同菌株的青黴菌。但產率最高的菌株是實驗室內部的一名叫瑪麗·亨特（Mary Hunt）實驗員找到的。她經常去逛皮奧里亞的農貿市場, 看到發黴的水果和蔬菜就兩眼放光。1943年，她中了大獎, 淘了一個發黴的哈密瓜。20世紀40年代末期，世界上幾乎所有青黴素都來自那個哈密瓜上的黴菌及其後代。

“更好的土壤” ——在尋找最適培養基配方的過程中，北方實驗室也比較運氣。在四十年代，美國盛產玉米。北方實驗室的一個主要任務是找到玉米等過剩農作物的工業用途。玉米漿是制玉米澱粉的副產物。實驗室的微生物和真菌學家安德魯·莫耶（Andrew Moyer）和遠道而來的希特利合作, 在幾周之內發現玉米漿加上糖竟然能將青黴素的產率提高了一千倍!（但希特利又一次受到不公平的待遇：莫耶後來在相關的論文和專利上只屬了自己的名字，而故意省略掉希特利的名字。）

“更好的種植和收穫技術”——青黴菌透過發酵產生青黴素（二級代謝產物）。但迄今為止，青黴菌只在培養基（通常是瓊脂）表面發酵。青黴素的生產受二維平面的限制，即使把培養基鋪成足球場那麼大，產量也有限。北方實驗室發酵部門的負責人羅伯特·科格希爾（Robert Coghill）首先提出了把釀造啤酒的深度發酵法照搬過來，從二維變成三維培養。深度發酵法已經被輝瑞用來生產檸檬酸。但與生產啤酒或檸檬酸不同的是，青黴素發酵生產需要很嚴格的無菌條件。到1941年秋季，皮奧里亞團隊研製出一個類似攪拌洗衣機的旋轉鼓，還配有一個注射器，可以不斷地將無菌空氣引入到發酵液中。這樣的旋轉鼓將成為未來五年工業製造青黴素的主要裝置。

1941年9月，弗洛裡結束了美國之行，回到了英國。但希特利沒有和他一起回來——按照弗洛裡的指示，他先留在了北方實驗室，1941年12月他又去默克公司工作了6個月，直到1942年7月才回到英國。除了幫助青黴素專案取得了巨大進展外，希特利在美國的一年時間裡收穫了也失去了一份短暫的愛情。在北方實驗室工作時，他和也是剛來不久的瑞士訪問學者吉塔·布克哈德（Gita Burkhard）相識、相愛。這段浪漫隨著吉塔於41年9月返回瑞士而結束。同許多戰亂中浮萍漂泊的戀情一樣，他們一旦分開便再無相見之日。

關鍵詞2 美國現代製藥工業的誕生

OSRD的CMR負責人、弗洛裡的朋友裡查茲意識到青黴素對美國的重要性。1941年12月7日發生的日本襲擊珍珠港事件又增加了生產青黴素的迫切性。生產幾公斤的青黴素是不夠的，美國必須探索在戰鬥中抗感染的各種可能手段，準備的青黴素越多越好。裡查茲開始推動了備戰的國家機器，並建立政府-企業聯盟共同解決青黴素問題。對美國更為有利的是，由於英國醫學研究委員會和洛克菲勒基金會的反對，牛津團隊沒有對青黴素申請專利保護。青黴素的開發權和生產技術的智慧財產權開始被OSRD，美國製藥公司和農業部控制。

美國政府需要招募合格的、足夠多的美國公司來提高青黴素產量。1943年，政府從申請的175家公司中選擇了17個，其中有現在大家都熟知的名字：默克，施貴寶、輝瑞、禮來、雅培和瑞士製藥公司羅氏在新澤西州的子公司。每個公司都被承諾可以免費獲得關於青黴素發酵的所有資訊，並可以獨立擁有自己在專案裡產生的任何新技術的智慧財產權。就這樣，美國與化工、製藥有關的公司被分為兩個陣營：青黴素聯盟圈裡的和圈外的。

這些圈裡的公司當時並不能算真正的製藥公司：默克的主要產品是維生素，施貴寶以外科手術用的麻醉劑而聞名，而輝瑞最賺錢的產品是檸檬酸。但入選青黴素專案改變了他們的未來，並給他們帶來了大量的實惠。僅在1943年，CMR就批准了對青黴素進行研究的總計超過270萬美元的54份合同，並同意為生產商每百萬單位的青黴素支付200美元。

此外，由戰爭生產委員會批准，製藥公司耗資近2300萬美元建了16家新的青黴素工廠。作為鼓勵，政府允許像默克和輝瑞這樣的公司在記賬時把他們的投資貶值期定為五年，以獲得優惠的稅收減免。戰爭生產委員會還花費了將近800萬美元的聯邦資金建了6家青黴素工廠。這些工廠在戰爭結束後被低價出售給私營企業。

1944年8月14日Life雜誌上刊登的青黴素生產的廣告

青黴素聯盟給製藥行業帶來了巨大的變化。在1929年左右，藥物開發和製造業在美國利潤最高的行業裡只能排第16名，到1944年它躍居為最賺錢的。這種領先地位將持續近二十年。在青黴素聯盟之前，這個行業是分散的，由數百家公司組成，沒有一家擁有超過3％的全國市場。

1944年，20家左右的公司成為行業的領頭者，他們的產品總計佔所有藥物市場的80％，而該市場已增長了十倍。這20名獲勝企業與其他公司的區別是，他們是圈裡的，擁有青黴素合同。每個獲得OSRD生產合同的公司都很快超過了其同行。從經濟角度而言，一份合同相當於“增加300名研究人員或1000萬美元的利潤”。這相當於把行業的其他競爭者按著不讓動彈，而讓圈裡的企業先領跑二十年。

1942年，在丘吉爾的督促下，英國製藥公司也加入了青黴素擴大化生產。1943年，英國的青黴素產量和美國差不多，但到了1944年，英國的總產量只有美國的四十分之一。

06 後續科研關鍵詞1 化學結構

弗洛裡很早就意識到，只有破解青黴素的化學結構，才有可能弄清它的抗菌機理，才有可能進一步改進它的結構和療效，才會充分發揮它在治療方面或科學突破的最大潛力。從1941年起，錢恩和亞伯拉罕繼續嘗試破解青黴素的化學結構。他們不斷提純青黴素，並試圖拿到它的結晶。

1942年，牛津大學的化學晶體學實驗室的多蘿西·霍奇金（Dorothy Hodgkin）開始與錢恩合作。她是X射線晶體衍射專家。錢恩和亞伯拉罕提供青黴素的晶體，她來分析。這種合作持續了3年。1945年，霍奇金終於解出了青黴素的化學結構。1964年，霍奇金憑藉破譯維生素B12的結構而獲得諾貝爾化學獎。迄今她仍然是英國唯一的獲得諾貝爾獎的女科學家。(霍奇金的故事很多很精彩。她熱愛中國，曾多次訪問中國。英國前首相撒切爾夫人是她的學生。她燦爛的一生需要我們仔細研讀。）

關鍵詞2 諾貝爾獎

在青黴素開發的過程中，弗洛裡團隊不是一個完美的團隊。團隊主要成員來自三個不同的國家，雖然性格不合，但才能高度互補。弗洛裡雖然有很多瑕疵，但他是一個承前啟後的關鍵人物，也是一個成功的領導。他知道僱人就僱最強的，即使自己不喜歡對方。他有遠見——他意識到要想大規模生產青黴素，美國是最合適的地方。他有網路——他依靠幾個朋友和熟人使他和希特利的美國之行取得最大效果。

弗萊明、弗洛裡、錢恩、希特利這些科學上的巨匠在生活中也是普普通通的人。他們也有喜怒哀樂。他們也會受慾望、虛榮心和恐懼所支配。當後人們仰望著他們立起的豐碑時，很少有人會知道他們曾經的焦慮和掙扎。

硝煙散盡，塵埃落定。1945年9月2日，第二次世界大戰結束。同年12月，弗洛裡、弗萊明和錢恩因為青黴素而被授予諾貝爾生理或醫學獎。

而做出巨大貢獻的希特利無緣諾貝爾獎，不能不說是一種遺憾。他是青黴素背後的無名英雄。

1945年12月10日，在二戰結束後的第99天，在斯德哥爾摩舉行的諾貝爾獎晚宴上，諾貝爾醫學院生物化學系主任Theorell教授向三位獲獎者致詞說：“這一成果需要多年的辛勤工作，準確的直覺，深刻而廣泛的知識，密切的團隊合作和一些運氣。在歷史上最大的這場戰爭中，你們把青黴素奉獻給全人類。但青黴素的用途只與和平有關。它連一隻小鼠都傷害不了，卻能治癒一個人。”

弗洛裡從瑞士領獎回來，帶了一套藍色的葡萄酒杯送給希特利。希特利把它們擺放在櫥櫃裡，但從來沒有用過。他偶爾會拿出來看看——他喜歡這些酒杯的顏色。數年以後，有幾個酒杯摔碎了，他也絲毫不介意。他早已看淡世間滄桑。生活還要前行，科研依然繼續。

07 結語關鍵詞1 青黴素在德國

到二戰結束，青黴素一直掌握在盟國手裡。德國在二戰期間未能開發、使用青黴素令人費解，但我們推斷可能有以下幾個原因：

（1）德國雖然在化工上處於領先的地位，但大部分化工資源被用來生產別的軍需品：橡膠和汽油。

（2）德國製藥企業的強項是化工合成, 在發酵生產方面並不佔優勢。德國科學家也因為磺胺藥的成功而輕視青黴素。他們認為青黴素的化學結構不清楚，只能用“原始”的發酵方法生產，是科學的倒退。

（3）等德國人開始重視青黴素時，已經太晚了。到1945年，德國每月僅生產30克青黴素，只夠治療50名左右病人。在二戰末期, 德國僅有的生產青黴素的廠房也被盟軍轟炸殆盡。

關鍵詞2 青黴素的影響和意義

青黴素的成功開啟了抗生素的黃金時代。1943年，還在讀博士的艾伯特·斯卡茲（Albert Schatz）在美國發現了鏈黴素。1945年，義大利藥理學家朱塞貝·布羅楚（Giuseppe Brotzu）發現了和青黴素機理類似的頭孢菌素。在隨後的兩年裡，廣譜抗生素四環素和氯黴素被發現並應用到臨床上。50年代又目睹了紅黴素、甲氧西林的開發和使用。

磺胺藥、青黴素和其它後續的抗生素使人類第一次可以治癒由細菌感染的疾病。人們的平均壽命大幅提高。僅以美國為例，從1938年到1956年，兒童疾病的死亡率下降了90％以上，人口平均壽命增加了十年以上。人口學家把這段時期稱為“死亡率轉變的重大拐點”。青黴素和其它抗生素創造了“現代醫學奇蹟的奇蹟”。

青黴素的研發過程幾乎成為現代醫藥研發過程的模板：生物現象的觀察、體外實驗、動物實驗、人的安全性實驗、擴大化生產、臨床實驗……和青黴素歷史不同的是, 在當代藥物研發過程中，弄清化合物的分子結構一定要先完成。

青黴素的獨特之處在於它是透過發酵過程生產的小分子藥。而這個發酵過程也成為如今生物蛋白藥的生產流程的模板。現各大藥廠廣泛使用的上游過程（細胞株的選擇和最佳化、細胞培養和收集）和下游過程（細胞分離或裂解、藥物濃縮和提純）中的很多概念和技術都來源於青黴素的發酵過程。

青黴素和抗生素黃金年代也改變了醫生這個職業。在20世紀30年代，美國醫生的組成很雜，混有很多非正規治療師。因為在當時的歷史條件下，醫學院培訓出來的醫生和其它流派的行醫者相比並不具優勢——他們在病菌感染疾病面前都一籌莫展。他們那時的主要職責不是治癒，而是安慰。但抗生素改變了一切。

從磺胺、青黴素開始，更多更強大的藥物的出現，使得醫療行業需要更加集中的控制和監督。醫生增加了處方權——他們有權決定哪個患者用什麼藥。越來越多的新藥被認為藥性太強，副作用太大或者太容易被濫用而不能直接銷售給消費者。醫生成為這些藥物的看門人。這些更有影響力的醫生以新的方式接受培訓：醫學院校日益重視建立在最新，最“科學”的研究基礎上的分子生物學，生理學，微生物學和藥理學等課程。沒有掌握新方法的醫師逐漸被邊緣化。

關鍵詞3 後抗生素時代

日月如梭，光陰荏苒。時間到了21世紀，抗生素抗性成為威脅人類生存的最大危機之一。細菌繁殖快，突變也快，而且它們之間可以交換對生長有利的基因。從這點來說，出現對任何抗生素產生抗性的病菌只是早晚的事。但抗生素的濫用，尤其是在農業和養殖業中的大規模使用，加速了這一過程。而對我們更為不利的是，今天新開發的抗生素寥寥無幾。由於經濟的原因，各大製藥公司沒有足夠的動力去開發新的抗生素。開發任何新藥都耗資耗時，但抗生素上市後，或由於開處方時的嚴格限制而銷量受到影響，或由於抗性病菌的出現和蔓延而很快失去使用價值。沒有國家的政策支援，藥廠連研發的成本都收不回來。

如果任由抗生素抗性的繼續惡化，人類很有可能進入後抗生素時代，在一百年後再次對病菌感染無能為力。我們有可能又回到了文章開頭那副漫畫裡的時代。我們絕不希望看到，弗萊明、弗洛裡、錢恩、希特利和霍奇金等人用汗水和才智換來的成果付之東流。群星閃耀的青黴素時代不應該只是數萬年來人類在微生物統治下奮起反抗的曇花一現。

2018年2月，一個得了傷寒的嬰兒在巴基斯坦的一家醫院裡接受治療。

參考文獻

1. Miracle Cure: The Creation of Antibiotics and the Birth of Modern Medicine William Rosen Viking (2017)

2. The Demon under the Microscope: From Battlefield Hospitals to Nazi Labs, One Doctor’s Heroic Search for the World’s First Miracle Drug Thomas Hager Three Rivers Press (2006)

3. The Mold in Dr. Florey's Coat: The Story of the Penicillin Miracle Eric Lax Henry Holt and Co. (2004)

4. http://www.wikipedia.org/

5. http://zhidao.baidu.com

6. Imaging the Post-Antibiotics Future Maryn McKenna 11/20/2013 http://medium.com/@fernnews/imagining-the-post-antibiotics-future-892b57499e77

7. ‘We’re Out of Options’: Doctors Battle Drug-Resistant Typhoid Outbreak Emily Baumgaertner The New York Times 04/13/2018

8. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/florey-speech.html