故事始於一種用於治療骨質疏鬆促進骨折癒合的藥物Ronacaleret Hydrochloride的生產（圖1），作者在做其中一步Heck反應時發現了問題。溴化物1與丙烯酸乙酯在0.5 mol%的Pd(OAc)2催化劑、1.5 mol %的P(o-tol)3配體以及甲苯/NMP（3/0.75）混合溶劑下於95 ℃反應2-3 h即可完成反應，HPLC顯示原料1剩餘不足0.5%。然而，作者在實際合成中卻發現有時候這個反應會變慢，並且原料殘餘量和配體氧化產物O=P(o-tol)3明顯變多。

經過一番檢查，作者認為溶劑NMP很可能是導致反應失敗的“元兇”。這是因為開封后久置的NMP在空氣中氧氣的作用下生成過氧化物NMP-5-OOH。該化合物具有氧化性，能將配體P(o-tol)3氧化成O=P(o-tol)3，從而影響了Heck反應的正常進行。NMP-5-OOH的氧轉移後生成NMP-5-OH，該化合物在氧氣的作用下進一步被氧化成N-甲基丁二醯亞胺（NMS）。整個過程如下圖所示。

為了驗證上述猜想，作者測定了開封后放置不同時間的NMP中NMP-5-OOH的含量，以及其對P(o-tol)3的氧化能力（圖3）。結果一目瞭然，開封后放置1個月的NMP中NMP-5-OOH的含量達到0.1 mol％，而開封后放置5個月的NMP中NMP-5-OOH的含量竟高達0.46 mol％。也就是說，當向Heck反應中加這種NMP做溶劑，就會存在較大量的NMP-5-OOH，足以把P(o-tol)3（1.5 mol %）完全氧化為O=P(o-tol)3，實際上的反應結果也確實如此（entry 3）。值得一提的是，使用新開封的NMP或者不加入NMP也會產生4%的O=P(o-tol)3，這可能是由於反應中存在的少量O2導致的。

圖3. 不同含量NMP-5-OOH對P(o-tol)3的氧化效果。圖片來源：Org. Process Res. Dev.

為了考察室溫下NMP中NMP-5-OOH的生成速度（圖4），作者向NMP中持續鼓氣，並透過1H NMR來監測NMP-5-OOH的含量。結果顯示在最初的24h內沒有檢測到NMP-5-OOH，而到第44天的時候則能檢測到2.1 mol %的NMP-5-OOH。

當使用含有NMP-5-OOH的NMP進行Heck反應時，反應現象同作者之前觀察到的情況相吻合，即反應變慢，產物變少。如圖5所示，當使用一瓶新的NMP時，HPLC顯示Heck反應在2 h內完成，殘留的原料1含量小於0.2％。但是，當使用含有0.46 mol％ NMP-5-OOH的NMP時，反應2 h後原料1仍剩餘15％，即使延長反應時間，殘留的原料1也無法達到< 0.2％。

此外，作者還發現NMP-5-OOH對於該反應的影響不僅僅是氧化配體，還可以透過氧化活性Pd(0)物種來影響反應產率。為此，作者分別使用新開封的NMP和舊的NMP進行反應，結果表明，當用含有0.46 mol% NMP-5-OOH的溶劑進行無配體反應時，產率僅有52%。這顯然不是大家所期望的。

文末，作者衷心建議大家做Heck反應時，如果要用到NMP還是首選未開封的新瓶裝試劑。開封后的NMP要儲存在氮氣環境下，並且在使用前需要對其中的過氧化物NMP-5-OOH進行分析檢測（文中提供了基於1H-NMR的檢測方法）。至於那些開封超過1年的NMP，作者的建議是，丟棄！

這篇文章看似小巧卻非常實用。Heck反應很多人都做，很多人也可能遇到過產率不穩定的情況。然而，又有多少人深入研究過你反應失敗的問題出在哪裡呢，難道都歸咎於操作沒做好嗎？也有不少同學在做反應時遇到過類似情況，新開封的試劑就是好用，陳年試劑就結果不好。遇到這種情況，大多數人的解決方法估計是買買買，很少有人去深思這背後的化學邏輯是什麼。這篇文章給大夥一個啟示。深究實驗失敗的原因也是非常有價值且值得發表的研究工作。各位朋友，再回憶一下你失敗的反應，包括但不限於Heck反應，會不會就是被久置的試劑給毀掉的呢。期待大夥把寶貴的經驗分享出來，發不了SCI不要緊，留言在我們平臺上也會被很多同行看到，造福大家。

The Impact of Solvent Quality on the Heck Reaction: Detection of Hydroperoxide in 1-Methyl-2-pyrrolidinone (NMP)

Qiaogong Su, Hayao Matsuhashi

Org. Process Res. Dev., 2020, DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00432