根據細胞死亡命名委員會關於細胞死亡的分類，細胞死亡可以分為意外性細胞死亡（Accidental Cell Death, ACD）與細胞程式性死亡（Programmed Cell Death, PCD）。意外性細胞死亡由非可控的意外損傷引起，而細胞程式性死亡則定義基因精細調控的細胞死亡過程。細胞程式性死亡因其抗癌方面的潛在作用和發育過程中的生理功能而被廣泛研究。目前，根據其發生發展機制的不同，研究人員定義了多種細胞程式性死亡方式。

肌動蛋白，作為細胞中含量豐富且高度保守的蛋白質，以球型和絲狀兩種形態存在於細胞質和細胞核中, 並參與細胞形態變化、細胞內基因轉錄及蛋白質合成等大部分的生命活動。肌動蛋白機器（Actin machinery，含肌動蛋白、肌動蛋白結合蛋白及肌動蛋白調控相關的訊號通路蛋白）在時空上的精細調控使得細胞可以迅速應對不同的生理環境或病理刺激。然而，肌動蛋白機器如何參與不同型別的細胞程式性死亡迄今仍未被總結綜述。

2021年2月9日，暨南大學黃俊祺團隊在Frontiers in Cell and Developmental Biology雜誌上發表了題為 Involvement of the actin machinery in programmed cell death 的綜述文章。該文從具體的發生與發展機制切入，整合並總結了主要的11種細胞程式性死亡與肌動蛋白機器的聯絡。文中總結的PCD中，Apoptosis、Pyroptosis、NETosis、Necroptosis和Entosis等均與Actin machinery密切相關。

Apoptosis（凋亡），是一種由Caspase啟用所引起的，可大致分為起始期與效應期的細胞程式性死亡（圖1）。肌動蛋白機器在其中發揮了巨大作用。在細胞凋亡中，肌動蛋白被Caspase切割，產生tActin和Fractin，其中tActin可以特異性地誘導類似凋亡的形態學變化。Bmf，一種Bcl-2家族蛋白，其從絲狀肌動蛋白到線粒體的易位會促進細胞凋亡。肌動蛋白相關藥物Cytochalasin D和Latrunculin A等可透過破壞肌動蛋白骨架網路誘導細胞凋亡。此外，肌動蛋白機器中的Cofilin、WASP family、Gelsolin、ROCK1、MLC和VDAC等均深入參與Apoptosis。

圖1：Apoptosis

Lysosomal cell death（LCD），是一種由包括但不限於活性氧（ROS）等多種刺激誘導的細胞程式性死亡（圖2）。LCD的主要特徵之一是組織蛋白酶（Cathepsins）的釋放。在其它與LCD無直接關聯的研究中，肌動蛋白可被組織蛋白酶降解。溶酶體膜通透化（Lysosomal membrane permeabilization）會導致組織蛋白酶從坍塌的溶酶體區室釋放到細胞質中，導致LCD。在綜述中總結到一種由GA101誘導的LCD，該LCD可被絲狀肌動蛋白解聚劑Cytochalasin D和Latrunculin B抑制。

圖2：Lysosomal cell death

Pyroptosis（焦亡），一種以促炎性為特點的細胞程式性死亡，常伴隨吞噬體形成、炎症小體組裝、GSDMD孔形成、細胞腫脹和炎症細胞因子的釋放（圖3）。Actin machinery透過影響病原體的內化，並透過Cofilin、RhoA、NLRP3炎性小體以及ESCRT-III複合物的系列變化等參與Pyroptosis的全過程。

圖3：Pyroptosis

NETosis，發生在中性粒細胞中，是一種涉及DNA網狀結構（NET, neutrophil extracellular traps) 的細胞死亡過程（圖4）。細胞皮層（Cortex）絲狀肌動蛋白分解是早期NETosis發生的一個先決條件。在NETosis執行前，中性粒細胞彈性蛋白酶（Elastase），在其從細胞質轉位到細胞核之前，結合並降解肌動蛋白網路。此外，Cytochalasin D和F-actin穩定劑Jasplakinide可以阻礙DNA網狀結構的釋放。

圖4：NETosis

Necroptosis，是一種形態學特徵與細胞壞死相似但又受程式性調節的細胞死亡（圖5）。RIPK3是其中的關鍵調節蛋白，可以促進末端蛋白MLKL的寡聚化及其向細胞質膜的轉運，而MLKL最終導致細胞破裂。綜述中總結到，在MLKL轉運到細胞質膜的過程會透過高爾基體-微管-肌動蛋白依賴的機制運輸。

圖5：Necroptosis

Entosis，是一種程式性的細胞間吞噬過程，脫離細胞外基質、葡萄糖飢餓和有絲分裂均可誘導Entosis（圖6）。大量研究表明，肌動蛋白機器在Entosis的發生發展中具有重要作用。例如，持續的質膜膜泡（blebbing）透過MRTF-SRF-Ezrin影響Entosis。與此相一致，肌動蛋白和肌球蛋白與質膜膜泡的產生密不可分。此外，肌動蛋白機器中的RhoA、ROCKI/II、Rac1、MLC和mDia1等均深度參與了Entosis。

圖6：Entosis

Parthanatos，是一種依賴於PARP-1啟用、PAR訊號轉導和線粒體AIF易位的細胞程式性死亡（圖7）。目前學界尚未充分研究Parthanatos和肌動蛋白機器之間的聯絡，但在其它非直接相關的研究中，胞質PARP家族蛋白可調節肌動蛋白細胞骨架。

圖7：Parthanatos

Ferroptosis（鐵死亡）是一種主要特徵為膜系統高脂質過氧化的細胞程式性死亡（圖8）。綜述中總結，HSPB1可以調控TFR1介導的鐵攝取。此外，絲狀肌動蛋白解聚劑Cytochalasin D可增加細胞內鐵水平，進而影響細胞的膜系統過氧化並使細胞破裂。此外，肌動蛋白機器中的Keap1、p53、VDAC和ESCRT-III複合物也與Ferroptosis相關。

圖8：Ferroptosis

此外，文章也報道了Autosis（圖9）、Oxeiptosis（圖10）和Alkaliptosis等細胞程式性死亡方式與肌動蛋白機器的潛在關係。

圖9：Autosis

圖10：Oxeiptosis

暨南大學生命科學技術學院本科生任威達和趙婉餘為共同第一作者，曹靈博研究助理和黃俊祺副研究員為該綜述的共同通訊作者。

原文連結：

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2020.634849/full