撰文 | 春曉

責編 | 兮

幹細胞技術為移植器官短缺這一嚴重問題帶來了福音，近年來，組織特異性細胞以及類器官領域都取得了重大進展【1,2】，但仍有巨大的挑戰擺在我們面前，就是在培養皿中重建整個器官。Nakauchi教授團隊前期實現了在體內從多能幹細胞（PSCs）中產生功能完全的異種器官【3-5】。但是，功能性人體器官還是個難題。

介導哺乳動物產前和產後生長的關鍵因子Igf1（insulin-like growth factor 1，胰島素樣生長因子1）透過組織中廣泛表達的Igf1受體（Igf1r）發揮作用，調節有絲分裂、抗凋亡和轉化途徑。Igf1r受損會導致生長遲緩，甚至新生兒死亡【6,7】。

近日，來自東京大學和斯坦福大學中內啟光（Hiromitsu Nakauchi）領導的研究小組在Cell Stem Cell雜誌上發表題為Generation of Functional Organs Using a Cell Competitive Niche in Intra- and Inter-species Rodent Chimeras的研究論文，在這篇研究論文中，作者證明小鼠宿主胚胎中Igf1r的缺失營造了一種“細胞競爭微環境”（cell-competitive niche），大大增加了種內和種間齧齒類動物嵌合體中的供體嵌合體。重要的是，Igf1r 缺失並不影響早期胚胎髮育。透過改變細胞競爭微環境可在嵌合體中產生功能性器官。因此，作者的發現可能為種間嵌合體體內的功能性器官生成，乃至人類器官移植帶來重大貢獻。

作者首先用CRISPR/Cas9產生Igf1r缺失的小鼠（圖1），透過該對該小鼠的研究，發現供體細胞主要在 Igf1r 缺失的小鼠胚胎中增殖。作者認為，可能的原因是敲除 Igf1r 後，能夠在多個器官中創造一種競爭性的微環境，從而使得小鼠種內和小鼠/大鼠種間供體的嵌合體從胚胎第11天開始就不斷增加。

圖1. Igf1r缺失小鼠實驗流程

其中有趣的是，從Igf1r缺失嵌合體的大體外觀和身體各部分比例的一致性來看，宿主和供體組織在發育過程是協調生長的。更厲害的是，這種Igf1r敲除所營造的競爭性微環境使得小鼠嵌合體中幾乎完全誘導供體來源的器官。比如作者發現，在Igf1r缺失的小鼠中，供體細胞完全可以產生所有的腎和肺的完整組分（圖2）。

另外一項重要的發現是，Igf1r缺失並不影響早期的胚胎髮育過程，因此作者認為，可以透過囊胚互補產生具有高水平器官嵌合體的種間胚胎，目前，透過囊胚互補的種間器官已經成功在齧齒動物中產生，但是在進化上更遙遠的物種中還沒有成功，還有待進一步的探索。

圖2. 細胞競爭微環境推動器官生成的示意圖

這項工作提出了細胞競爭微環境促進體內器官產生的新概念，透過Igf1r敲除來開放細胞競爭微環境，有如下三個重要過程：1）在種內和種間嵌合胚胎的發育後期逐漸增加供體細胞的貢獻，2）透過在後期發育階段增加系統嵌合體來防止早期發育停滯，3）產生整個供體來源的器官，透過取代細胞競爭微環境中的宿主細胞而在種內嵌合體中表達（圖2）。

作者相信自己提出的這種策略可以推動在進化上不同的物種間器官競爭微環境中人體器官的產生。當然，在嵌合體實驗中，作者注入的細胞數量及異質性可能對結果也有影響，此外，由於每個胎兒的發育階段也略有不同，因此也不能排除這種差異對捐助者嵌合體的影響等問題。

總之，這項新成果將有助於我們對胚胎髮育中細胞-細胞相互作用的理解，對於模擬疾病、探索發育生物學的機理、以及最終生成用於移植的人體器官都具有重要的啟發。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.11.019

製版人：十一

參考文獻

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