責編 | 酶美

慢性腎臟病（CKD）是一種嚴重威脅人類健康和生命的常見病，該病的患病率已達10%。全基因組關聯研究（GWAS）目前確定了數百個單核苷酸多型（SNP）與腎功能相關，但是這些SNP與致病基因的相關性，及具體致病機理仍未闡明。

近日，Science Translational Medicine線上發表了來自上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院顧向晨、四川大學華西醫院楊紅柳、賓夕法尼亞大學盛欣（共同第一作者）及賓夕法尼亞大學Katalin Susztak教授（通訊作者）題為 Kidney disease genetic risk variants alter lysosomal beta-mannosidase（MANBA）expression and disease severity的研究成果。

研究者們透過前期GWAS-eQTL（表達數量性狀基因座）整合共定位分析發現MANBA是導致慢性腎臟病的致病基因，CKD風險基因變異者MANBA表達量下降。收集40963名受試者外顯子組測序結果及臨床資料進行全性狀組關聯分析（Phewas）發現，MANBA雜合子功能喪失受試者終末期腎病發病率明顯增高。

研究人員發現MANBA是高度表達於腎小管上皮細胞溶酶體的一種酶。深度表型分析顯示攜帶慢性腎臟病SNP的人群和Manba基因敲除的小鼠中均出現溶酶體功能和結構改變。

純合子和雜合子Manba基因敲除小鼠構建順鉑和葉酸腎損傷模型，可觀察到腎纖維化加重。機制研究表明Manba基因敲除可影響腎小管上皮細胞的內吞及自噬功能，促進炎性體活化，加重腎小管損傷，最終導致腎纖維化的發生和發展。

總之該研究證實MANBA功能缺失與人類慢性腎臟病風險和嚴重程度相關，同時證明腎小管溶酶體系統在慢性腎臟病發展中具有重要作用。MANBA基因是繼UMOD和DAB2之後第三個明確發現的腎臟疾病的風險基因。

原文連結：

https://stm.sciencemag.org/content/13/576/eaaz1458

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