2021新年伊始Nature Aging首刊線上發表了北京大學人民醫院、深圳華大生命科學研究院與首都醫科大學附屬北京友誼醫院平谷醫院合作的最新成果“Sex- and age-related trajectories of the adult human gut microbiota shared across populations of different ethnicities”。該研究對北京平谷佇列2338例26~76歲成年人進行高通量腸道宏基因組測序分析，首次探索了多達88種環境及宿主表型對中國北方漢族人群腸道菌群的影響，這也是迄今為止最大規模的中國人群腸道宏基因組研究。研究團隊還綜合近3000例來自中國、以色列及荷蘭多人群的公共腸道宏基因組資料，開創性地揭示了多種族腸道菌群普遍存在的性別差異及其隨年齡(性激素水平)的變化軌跡、性別(性激素)-腸道菌群-宿主代謝的重要關聯及跨性別的年齡特徵。
Nature Aging雜誌還同期配發了評論文章，對該項工作給予高度評價：“該研究建立了特徵清晰、表型豐富、遺傳、地理位置、生活與飲食方式高度同質化的研究佇列，極好地控制了宿主-腸道菌群互作的混雜因素干擾，使得腸道菌群隨年齡、性別的發展軌跡和準確特徵得以揭示。” 評論還提出，“同質化區域佇列和嚴謹的多混雜因素控制模型是更敏感、更準確解析人類微生物組-宿主互作規律的關鍵，對未來微生物組研究具有重要的指導意義。”
腸道菌群與人體代謝、健康密切相關，然而受樣本量大小、疾病及用藥、飲食習慣等多因素影響，人腸道菌群隨性別、年齡的發展軌跡，尚未得到充分闡明。為了排除多種混淆因素干擾，準確描述人腸道菌群結構及其和宿主相互作用的普遍特徵，該團隊在北京建立平谷自然人群佇列，其樣本規模大、臨床表型完整，為全面解析中國漢族人群的腸道菌群結構特徵及其與宿主內外環境因素的相互作用提供了翔實的資料基礎。此外，在此基礎上的深入研究將進一步闡明與年齡相關疾病的發病機制和性別差異的原因。
本研究四大核心發現：
01性別對平谷人群腸道菌群的影響最強
研究人員首先評估並指出常見代謝病藥物對腸道菌群的影響，剔除了597例接受治療的個體，使用包含1741例未用藥個體的分析佇列評估了88類採集表型與平谷人群腸道菌群的相互作用，揭示性別、年齡、雄激素、甘油三酯、尿酸、肥胖、生活方式（抽菸、飲酒）等17類表型對腸道菌群有顯著影響，其中性別的影響最大。
圖1. 影響腸道微生物相關的宿主外在和內在因素 | 圖片來自Zhang etc. Nature aging(2021).
02中外多種族人腸道菌群具有共性的性別差異研究團隊利用多因素校正模型，揭示校正年齡、生活方式、飲食習慣等因素後性別在平谷人群中仍與腸道菌群顯著相關。為進一步驗證腸道菌群性別差異是否具有人群普適性，研究團隊收集了約3000例來自中國、以色列和荷蘭高質量研究佇列的腸道菌群資料集進行驗證。儘管不同種族人群在遺傳學、生活習慣、飲食、腸道菌群多樣性和結構等方面存在巨大差異，研究首次鑑定出成人腸道菌群具有一致的性別差異：女性比男性具有更高的菌群多樣性，女性比男性顯著富集包括阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)、沙氏別樣桿菌 （Alistipes shahii）等多種代謝保護菌。
圖2. 中外多種族腸道微生物特徵及共有的性別差異 | 圖片來自Zhang etc. Nature aging (2021).
03腸道菌群性別差異的動態年齡軌跡與性激素變化相一致
為進一步探討人腸道菌群性別差異何時出現、是否穩定存在，研究團隊將平谷及驗證人群按照50歲分為青壯年組 (≤50 歲)與中老年組 (＞50歲，女性平均絕經年齡)，將6~9歲荷蘭兒童腸道菌群作為未成年對照組。分組分析揭示腸道菌群性別差異隨年齡呈動態變化，其差異與兩性間性激素水平變化趨勢一致，表現為：未成人無明顯性別差異；青壯年性別差異最明顯；中老年隨年齡增加(絕經後) 性別差異逐步減弱，絕大部分差異消失。這一系列研究結果表明，性激素在建立和維持人性別相關腸道菌群特徵中起重要作用。
圖3. 性激素和腸道微生物性別特徵的年齡動態軌跡 | 圖a來自Zhang etc. Nature aging (2021). 圖b來自Ober, C etc. Nature Reviews Genetics (2008).
04中外多種族人群腸道菌群具有共性的衰老特徵
最後，在校正了性別等多因素後，研究團隊還發現人腸道菌群在多種族佇列間存在大量一致的衰老特徵，包括更高的菌群多樣性、多種口腔微生物（如鏈球菌、韋榮氏菌等）向腸道環境的異位與增殖、雙歧桿菌減少。採用機器學習模型，研究者首次在各人群中構建了基於腸道微生物對生理年齡的高效預測模型（平均誤差年齡8~10歲）。值得一提的是，中老年組腸道阿克曼氏菌及多種產丁酸梭菌等代謝保護菌的相對丰度也顯著高於青年組，這與衰老/疾病動物模型研究結果相悖。類似相悖的還有平谷等多個國內外橫斷面佇列中老年男性的雄激素水平顯著高於青年男性。這一系列研究結果共同提示了持續工業化、城市化程序對宿主健康和腸道微生物的不良影響。相較青年人群，老年人群中更高的菌群多樣性、更豐富的代謝保護菌、更高的雄激素水平可能得益於其生命早期更健康的飲食生活方式和更少的工業汙染暴露。這些腸道菌群與年齡的關聯特徵究竟是衰老特徵還是代際差異，仍需長期跟蹤人群進一步驗證。
圖4. 中外多種族人腸道菌群具有共性的年齡特徵 |來自Zhang etc. Nature aging(2021).
該研究團隊包括：
北京大學人民醫院1、深圳華大生命科學研究院2 和首都醫科大學附屬北京友誼醫院平谷醫院3。
文章相關資訊：
Zhang, X. et al. Sex- and age-related trajectories of the adult human gut microbiota shared across populations of different ethnicities. Nat. Aging 1, 87–100 (2021).
參考文獻：
1.Ober, C., Loisel, D. A. & Gilad, Y. Sex-specific genetic architecture of human disease. Nature Reviews Genetics (2008) doi:10.1038/nrg2415.
2.Özkurt, E. & Hildebrand, F. Lifelong sex-dependent trajectories of the human gut microbiota. Nat. Aging (2021) doi:10.1038/s43587-020-00019-x.