2019年5月，EMA批准了首款治療β-地中海貧血(TDT)---LentiGlobin（商品名：Zynteglo）基因療法上市，從此為該類患者帶來了一次性的革命性療法。此後，Bluebird公司給出了210萬美元的定價，成為全球第二昂貴藥物。

LentiGlobin是一款基於慢病毒的自體幹細胞療法，透過慢病毒載體將具備功能的人βA-T87Q-珠蛋白基因複製至取自患者體內的造血幹細胞中，再將這些幹細胞回輸到患者體內，使其自主生成β-珠蛋白，從而消除或大幅降低繼續輸血需求。

基於同樣的治療原理，藍鳥針對LentiGlobin開發了另一適應症鐮狀細胞病，2020年9月24日，LentiGlobin6已被EMA授予鐮狀細胞病的優先藥物（PRIME）稱號。

不過，受到近年來FDA對基因/細胞治療CMC模組的嚴厲監管影響，這款療法的上市進度遭受了延遲。2020年11月5日，FDA對該療法的CMC提出新的要求，FDA指出，Bluebird需要提供用於試驗的臨床級/貼壁細胞和未來將使用的商業級/懸浮細胞之間的可比性資料。另外，FDA還提出，除了提供健康供體細胞外，Bluebird還需要提供GMP級慢病毒載體與該產品間的可比性分析資料,受此影響，該療法原計劃於2021年下半年提交的申請將被延遲到2022年底，LentiGlobin的上市進度總體後延一年。

LentiGlobin上市受延遲可能是對於藍鳥來說還算是一個小打擊，就在昨日（20221年2月17日），關於LentiGlobin傳來了有一條惡訊，而這將直接決定LentisGlobin最終能否被批准進入市場。

據Bluebird官網公告披露，兩名參加LentiGlobinⅠ期臨床試驗 （HGB-206）的鐮刀狀細胞貧血症(SCD)患者分別診斷出AML和骨髓細胞異常增生症（MDS），由此，Bluebird宣佈終止LentiGlobin在鐮狀細胞病中的Ⅰ/Ⅱ，Ⅲ期臨床研究，並且同時終止了Zynteglo的在市銷售。受此影響，藍鳥股價跌去38%。

目前公司正在調查患者的發病原因，以確定是否與此療法所使用的慢病毒載體（BB305慢病毒載體）有關。由於已上市的Zynteglo也採用了BB305慢病毒載體，因此Bluebird決定在評估AML病例的同時暫時中止對Zynteglo的銷售。

（a）人β-珠蛋白(βA)慢病毒載體（LentiGlobin）示意圖，（b）治療與移植方案

插入致癌

2003年，一份來自倫敦和巴黎的報告聲稱，患有X-連鎖重症聯合免疫缺陷病”（SCID-X1）的5名兒童患者在接受基因治療後患上了白血病。對這5位患者的分析結果顯示，正是試驗中採用的一種名為莫羅尼小鼠白血病病毒誘發了白血病，這種病毒有可能不小心插入和破壞一個名為LMO2的人類基因，LMO2的異常啟用和人類白血病密切相關。

不過，藍鳥生物公司告訴投資者，儘管他們的科學家已經發現病毒載體將DNA插入了接受治療的鐮狀細胞患者的白血病細胞染色體中，但他們還不知道它的具體位置。將觀察病毒DNA是否落在一個已知的促癌基因附近，也許是驅動其活動的原因。該公司表示，這些審查需要幾周的時間。

而即便那些已經被批准進入市場的基因療法，也暴露出了這種潛在的致癌風險。

2020年11月，Orchard Therapeutics收到了有關其已被批准用於治療ADA-SCID（嚴重聯合免疫缺陷症）的γ-逆轉錄病毒載體基因療法Strimvelis不良事件的通知，一位最早於2016年接受了Strimvelis同情治療的ADA-SCID患者被診斷患有T淋巴細胞白血病，初步發現，這位病例可能與Strimvelis所引入的插入事件有關，目前在接受白血病的針對性治療。目前正在調查Strimvelis與T淋巴細胞白血病之間的聯絡，並宣佈暫停Strimvelis銷售。

另一家基因治療公司uniQure的AMT-061被認為有機會成為第一個進入市場的B型血友病基因治療藥物，然而變數橫生，還未到上市審評階段，就在臨床上遭受重挫。12月21日，uniQure宣佈FDA已經叫停了其B型血友病基因療法AMT-061的臨床試驗，原因是，一位接受AMT-061治療的病人患上了肝細胞癌，目前初步臨床診斷認為，該嚴重不良事件與AMT-061相關，目前，已經停止新患者入組。

結語

病毒作為天生的基因遞送工具被廣泛應用於基因治療領域，成就了多款治療遺傳病的基因療法。然而，長久存在的安全性隱患擺在基因治療的最大障礙，過去一年內，多款基因療法試驗臨床試驗因出現嚴重不良事件/死亡被叫停。在這些臨床研究中，病毒載體逐漸暴露出來的致命細胞因子風暴，高劑量毒副作用亦或是插入致癌等都給這些研究者敲響警鐘。

在未來很長一段時間內，病毒載體仍將是主流的基因遞送工具，面對這些不斷浮出水面的安全性隱患，針對病毒載體的改良和最佳化將是研究者們工作的重中之重。

參考出處：

1. https://www.sciencemag.org/news/2021/02/gene-therapy-trials-sickle-cell-disease-halted-after-two-patients-develop-cancer

2. https://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-announces-temporary-suspension-phase-12-and-phase-3

3. https://www.barrons.com/articles/bluebird-bio-suspends-gene-therapy-trials-marketing-after-cancer-diagnosis-51613484672?siteid=yhoof2

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