導語

氰烷基化合物作為一種多官能團化學骨架和有機合成中重要的中間體，廣泛存在於藥物分子和天然產物中。此外，由於氰基本身作為一種活性基團，可以高效地轉化為其他官能團。因此，近年來在分子骨架中方便快捷地引入氰烷基基團受到人們的廣泛關注。近日，蘭州大學功能有機分子化學國家重點實驗室梁永民課題組報道了銅催化的環丁酮肟酯和丙烯磺醯胺的自由基芳基遷移製備氰烷基磺醯吲哚和氰烷基醯胺化合物的反應。相關文章發表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03973）。

梁永民教授課題組簡介

課題組長期從事金屬有機化學和現代有機合成方法學，已取得了一系列重要成果，目前已經在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Acc. Chem. Res., Org. Lett., Chem. Commun.等期刊上發表論文120餘篇。

梁永民教授簡介

梁永民教授（Professor Yong-Min Liang），博士生導師。1989年7月畢業於陝西師範大學化學系，1992年6月畢業於蘭州大學化學系獲碩士學位，同年留有機化學教研室任教，1998年12月獲得理學博士學位。2001年至2002年在臺灣清華大學化工系進行合作研究。2002年6月至2006年2月受聘中科院蘭州物理化學研究所特聘研究員。現任蘭州大學化學化工學院院長、國家“有機化學創新群體”學術骨幹成員。1995、1998年獲甘肅省科技進步三等獎，2002、2008年兩次獲甘肅省自然科學二等獎。

前沿科研成果：銅催化自由基芳基遷移製備氰烷基磺醯吲哚和氰烷基醯胺

氰烷基化合物作為一種多官能團化學構建骨架和有機合成中重要的中間體，廣泛存在於藥物分子和天然產物中。因此，在過去的幾十年裡，許多重要的工作已經被報道。在如此眾多的經典工作中，環丁酮肟酯C-C斷裂以及隨後的亞胺自由基中間體的途徑是最為有效的方法之一，早期的有關此亞胺自由基中間體的工作是被Zard和他的同事所報道的（Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2463-2466）。近期，肖文精課題組報道了有關可見光引發的亞胺自由基中間體構建氰烷基衍生物（ACS Catal. 2019, 9, 8159-8164; Chem. Commun. 2018, 54, 12262-12265）。

含硫衍生物廣泛應用於製藥和有機化學合成領域。特別是碸類化合物骨架廣泛存在於農藥、藥品和生物活性天然產物。因此，開發一條方便快速的碸類骨架合成路線引起了有機化學家的廣泛關注。其中，芳基四氟硼酸重氮鹽與DABCO·(SO2)2的組合體系為二氧化硫在合成化學中的插入提供了一種有效的方案，並取得了一系列重要的成果。在這一領域，吳劼（Org. Lett. 2017, 19, 6028-6031; Org. Lett. 2019, 21, 1156-1160）和其他研究小組（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 10204-10208; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 747-750; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 8781-8787）報道了一系列構建C-sp2磺醯化化合物的重要報告。然而，插入二氧化硫構建C–sp3磺醯化化合物的報道仍然很少。本文作者報道了銅催化的自由基芳基遷移製備氰基烷基磺醯吲哚和氰烷基醯胺，透過使用對甲苯磺醯基丙烯醯胺中脫下來的SO2作為碸源，避免了外源硫的加入。

作者以環丁酮肟酯和對甲苯磺醯基丙烯醯胺作為原料對反應條件進行了最佳化。當使用N上不同取代的對甲苯磺醯基丙烯醯胺底物時，反應分別以不同的條件得到不同的產物。為了考察該反應的普適性，作者首先對生成氰基烷基磺醯吲哚3的反應進行了底物範圍調查（圖 2）。在反應條件A下，這種轉化被證明對各種活化的烯烴具有良好的耐受性。例如，一系列芳環上帶有不同取代基的活化的烯烴1與環酮肟酯2a順利反應，以中等到高的產率得到相關的產物3a-3o，儘管間位取代的苯磺醯胺底物可產生區域異構體反應混合物（3f、3l、3m、3o）。大位阻的底物也具有很好的耐受性，並以較好的收率得到所需產物3d、3q。此外，具有強吸電子基團（CF3或CN）的底物也能順利進行，並分別以53％和41％的產率提供了相應的產物（3j，3k）。含雜環的烯烴反應效果也較好，以令人滿意的產率分離出吲哚衍生物3p。

隨後，作者研究了構建醯胺類化合物4的反應模式適用性，並將結果總結在圖3中。在最佳反應條件B下，同樣的，芳基磺醯基上的富電子基團和缺電子基團都具有良好的耐受性。接下來，作者調查了環丁酮肟酯2的適用範圍。在空間上更苛刻的底物1ar能夠很好地適用於該體系。相反，在O-醯基肟的3位上存在的吸電子基團明顯降低了產率（4ap，4aq）。最後，類似的N-芳基取代的底物1at和1au分別以60％和61％的產率提供了預期的醯胺。

基於控制實驗（圖 4）和先前研究的基礎上，作者提出了這種轉化可能的催化迴圈機理（圖 5）。最初，亞胺基自由基物種A歷經銅催化的底物2a的單電子轉移（SET）和氮-氧鍵的裂解而產生。然後，環狀亞氨基自由基A經歷β-C-C鍵斷裂，得到鏈狀氰烷基自由基B，與二氧化硫自由基加成，生成自由基物種C（R2＝烷基）。接下來，B/ C與活化的烯烴1相互作用生成新的自由基中間體D。隨後，磺醯基芳環上發生螺環化反應並生成了中間體E，該中間體經歷了快速的脫磺醯化，產生新的C（sp2）-C（sp3）鍵的同時，生成一個關鍵的醯胺基自由基F。最後，F捕獲氫以提供產物4aa（R2 =芳基）。不同的是，當N原子上的取代基R2為烷基鏈時，F發生環化以得到去芳構化產物G，G經歷SET過程、芳構化和β-H消除得到最終目標產物3a。值得注意的是，生成的少量產品3a'（產品3a中插入SO2）為此轉化過程中提供了最初始的二氧化硫源。

總結：蘭州大學功能有機分子化學國家重點實驗室梁永民課題組報道了銅催化環丁酮肟酯、二氧化硫和活化烯烴的多組分反應。該轉化高效地合成了一系列的氰烷基磺醯化的吲哚和氰基烷基醯胺，同時提供了一個具有手性的季碳。在該反應中，原位脫磺醯化提供了二氧化硫源，避免了額外二氧化硫的加入。此外，該方法中烯烴的底物範圍廣泛、相容性較好，以中等到良好的產率提供所需的產物。該研究得到國家自然科學基金（NSFC 21772075和 21532001）的大力支援，相關成果發表在Organic Letter（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03973）上。蘭州大學的李明博士是該論文的第一作者，梁永民教授為本文的通訊作者。